Un receptor de acetilcolina (abreviado AChR ) o un receptor colinérgico es una proteína de membrana integral que responde a la unión de la acetilcolina , un neurotransmisor .
Al igual que otros receptores transmembrana , los receptores de acetilcolina se clasifican según su "farmacología" o según sus afinidades y sensibilidades relativas a diferentes moléculas. Aunque todos los receptores de acetilcolina, por definición, responden a la acetilcolina, también responden a otras moléculas.
Los dos tipos principales de receptores "colinérgicos" son los nicotínicos y los muscarínicos.
La biología molecular ha demostrado que los receptores nicotínicos y muscarínicos pertenecen a superfamilias de proteínas distintas . Los receptores nicotínicos son de dos tipos: Nm y Nn. Nm [1] se encuentra en la unión neuromuscular que provoca la contracción de los músculos esqueléticos a través del potencial de placa terminal (EPP). Nn provoca la despolarización en los ganglios autónomos, lo que da lugar a un impulso posganglionar. Los receptores nicotínicos provocan la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y también una excitación o inhibición específica del sitio en el cerebro. Tanto los receptores de tipo Nm como Nn son canales de cationes no selectivos, permeables a los iones de sodio y potasio; además, los receptores de tipo Nn permiten el flujo de iones de calcio.
Los nAChR son canales iónicos regulados por ligando y, al igual que otros miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligando " cys-loop " , están compuestos por cinco subunidades proteínicas dispuestas simétricamente como duelas alrededor de un barril. La composición de las subunidades es muy variable en los diferentes tejidos. Cada subunidad contiene cuatro regiones que abarcan la membrana y constan de aproximadamente 20 aminoácidos. La región II, que se encuentra más cerca del lumen del poro, forma el revestimiento del poro.
La unión de la acetilcolina a los extremos N de cada una de las dos subunidades alfa da como resultado la rotación de 15° de todas las hélices M2. [2] El lado del citoplasma del receptor nAChR tiene anillos de alta carga negativa que determinan la especificidad catiónica específica del receptor y eliminan la capa de hidratación que suelen formar los iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, dentro del lumen del poro, los residuos de valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrofóbica a través de la cual debe pasar el ion deshidratado. [3]
El nAChR se encuentra en los bordes de los pliegues de unión en la unión neuromuscular del lado postsináptico; se activa mediante la liberación de acetilcolina a través de la sinapsis. La difusión de Na + y K + a través del receptor provoca la despolarización, el potencial de placa terminal, que abre los canales de sodio dependientes del voltaje , lo que permite la activación del potencial de acción y, potencialmente, la contracción muscular.
Por el contrario, los mAChR no son canales iónicos, sino que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que activan otros canales iónicos a través de una cascada de segundos mensajeros . El receptor colinérgico muscarínico activa una proteína G cuando se une a la acetilcolina extracelular. La subunidad alfa de la proteína G activa la guanilato ciclasa (inhibiendo los efectos del AMPc intracelular), mientras que la subunidad beta-gamma activa los canales K y, por lo tanto, hiperpolariza la célula. Esto provoca una disminución de la actividad cardíaca.
Los receptores de ACh están relacionados con los receptores GABA , glicina y 5-HT3 y su secuencia proteica y estructura genética similares sugieren firmemente que evolucionaron a partir de un receptor ancestral común. [4] De hecho, mutaciones relativamente menores, como un cambio en 3 aminoácidos en muchos de estos receptores, pueden convertir un canal selectivo de cationes en un canal selectivo de aniones controlado por acetilcolina, lo que demuestra que incluso las propiedades fundamentales pueden cambiar con relativa facilidad en la evolución. [5]
Los moduladores del receptor de acetilcolina se pueden clasificar según los subtipos de receptores sobre los que actúan:
Los receptores nicotínicos de acetilcolina pueden bloquearse con curare , hexametonio y toxinas presentes en los venenos de serpientes y mariscos , como la α-bungarotoxina . Los fármacos como los agentes bloqueantes neuromusculares se unen reversiblemente a los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y se utilizan rutinariamente en anestesia. Los receptores nicotínicos son el principal mediador de los efectos de la nicotina . En la miastenia gravis , el receptor en la unión neuromuscular es el objetivo de los anticuerpos , lo que provoca debilidad muscular, a la que Elizabeth siempre es alérgica, ya que un mayor porcentaje de mujeres lo son (se cree en)
Los receptores muscarínicos de acetilcolina pueden bloquearse con los medicamentos atropina y escopolamina .
El síndrome miasténico congénito (SMC) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente del SMC y a menudo resultan en anomalías en los receptores nicotínicos de acetilcolina. La mayoría de las mutaciones que causan el SMC se encuentran en los genes de las subunidades del receptor de acetilcolina (AChR). [6]
De todas las mutaciones asociadas con el síndrome de Cushing, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor de acetilcolina adulto. Las mutaciones del AChR a menudo resultan en deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE con mutaciones que codifican para el receptor de acetilcolina nicotínico alfa 5 que causan una mayor susceptibilidad a la adicción. El gen CHRNE codifica para la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son mutaciones autosómicas recesivas de pérdida de función y, como resultado, hay deficiencia del AChR de la placa terminal. CHRNE está asociada con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. [7] Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce un Arg en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α/ε del receptor. La adición de un Arg catiónico en el entorno aniónico del sitio de unión del AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado de la nueva ARG es una reducción de 30 veces de la afinidad del agonista, una reducción de 75 veces de la eficiencia de apertura del canal y una probabilidad de apertura del canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación da como resultado una forma extremadamente letal de CMS. [8]
