El síndrome miasténico congénito ( CMS ) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular . Los efectos de la enfermedad son similares al síndrome de Lambert-Eaton y la miastenia gravis , con la diferencia de que el CMS no es un trastorno autoinmune . Sólo se conocen 600 casos familiares de este trastorno y se estima que su frecuencia general en la población humana es de 1 entre 200.000.
Los tipos de CMS se clasifican en tres categorías: presinápticos , postsinápticos y sinápticos . [ cita necesaria ]
La aparición de síntomas en todas las edades puede incluir párpados caídos . Una forma particular de CMS postsináptico (CMS de canal lento) incluye debilidad severa que comienza en la infancia o niñez y que progresa a problemas respiratorios y conduce a la pérdida de movilidad en la adolescencia o en etapas posteriores de la vida. [ cita necesaria ]
El CMS está asociado con defectos genéticos que afectan las proteínas de la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente de CMS y, a menudo, provocan anomalías en el receptor de acetilcolina (AChR). En la unión neuromuscular existe una vía vital que mantiene la estructura sináptica y da como resultado la agregación y localización de AChR en los pliegues postsinápticos. Esta vía consta de agrina , tirosina quinasa específica del músculo ( MuSK ), receptores de acetilcolina (AChR) y la proteína rapsina, que agrupa a los AChR, codificada por el gen RAPSN . La gran mayoría de las mutaciones que causan CMS se encuentran en las subunidades AChR y en los genes rapsyn. [1]
De todas las mutaciones asociadas con el CMS, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor de acetilcolina adulto (AChR). Las mutaciones del AChR a menudo resultan en una deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE . El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son autosómicas recesivas con pérdida de función y, como resultado, hay una deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociado con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce una arginina en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α/ε del receptor. La adición de una Arg catiónica al entorno aniónico del sitio de unión del AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado del Arg recientemente introducido es una reducción de 30 veces de la afinidad del agonista, una reducción de 75 veces de la eficiencia de activación y una probabilidad de apertura de canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación resulta en una forma extremadamente fatal de CMS.
Otro mecanismo subyacente común del CMS es la mutación de la proteína rapsyn, codificada por el gen RAPSN . Rapsyn interactúa directamente con los AChR y desempeña un papel vital en la agrupación de los AChR inducida por agrina . Sin rapsyn, no se pueden crear sinapsis funcionales, ya que los pliegues de la membrana no se forman correctamente. Los pacientes con mutaciones de la proteína rapsyn relacionadas con CMS generalmente son homocigotos para N88K o heterocigotos para N88K y una segunda mutación. El efecto principal de la mutación N88K en rapsyn es reducir la estabilidad de los grupos de AChR. La segunda mutación puede ser un factor determinante en la gravedad de la enfermedad. [1]
Los estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con CMS que tienen mutaciones de rapsyn portan la mutación común N88K en al menos un alelo . Sin embargo, la investigación ha revelado que hay una pequeña población de pacientes que no portan la mutación N88K en ninguno de sus alelos, sino que tienen diferentes mutaciones del gen RAPSN que codifica rapsyn en ambos alelos. Se han encontrado dos nuevas mutaciones sin sentido : R164C y L283P; el resultado es una disminución en la agrupación conjunta de AChR con rapsyn. Una tercera mutación es la alteración de la base intrónica IVS1-15C>A, que provoca un empalme anormal del ARN de RAPSN . Estos resultados muestran que el cribado diagnóstico de mutaciones CMS del gen RAPSN no puede basarse exclusivamente en la detección de mutaciones N88K.
Dok-7 es una proteína postsináptica que se une y activa la proteína MuSK , lo que luego conduce a la agrupación de AChR y al plegamiento típico de la membrana postsináptica. Las mutaciones de Dok-7 son otro mecanismo subyacente del CMS postsináptico. [2]
El síndrome miasténico congénito (CMS) es "a menudo difícil de diagnosticar debido a un diagnóstico diferencial amplio y a la falta de hallazgos de laboratorio específicos. La identificación de la mutación subyacente es fundamental, ya que ciertas mutaciones conducen a afecciones que responden al tratamiento mientras que otras no". [3] La secuenciación completa del exoma (WES) se utiliza a menudo como herramienta de diagnóstico que permite el "inicio de un tratamiento específico". [3]
El tratamiento depende de la forma (categoría) de la enfermedad. Aunque los síntomas son similares a los de la miastenia gravis , los tratamientos utilizados en la MG no son útiles en la CMS. La MG se trata con inmunosupresores , pero el CMS no es un trastorno autoinmune . En cambio, el CMS es genético y responde a otras formas de tratamientos farmacológicos. Una forma de CMS presináptico es causada por una liberación insuficiente de acetilcolina (ACh) y se trata con inhibidores de la colinesterasa. [ cita necesaria ]
El CMS postsináptico de canal rápido, en el que los receptores de ACh no permanecen abiertos el tiempo suficiente, se trata con inhibidores de la colinesterasa y 3,4-diaminopiridina . [4] [5] En los EE. UU., la formulación de sal de fosfato más estable de 3,4-diaminopiridina (fosfato de amifampridina) se está desarrollando como medicamento huérfano para la CMS y está disponible para pacientes elegibles sin costo bajo un programa de acceso ampliado. [6] [7] El CMS postsináptico de canal lento se trata con quinidina o fluoxetina , que bloquea el receptor de ACh. [ cita necesaria ]
La efedrina , un agonista del receptor adrenérgico β(2) con actividad alfa , se ha probado en pacientes en ensayos clínicos y parece ser un tratamiento eficaz para el CMS DOK7. La mayoría de los pacientes toleran este tipo de tratamiento y las mejoras en la fuerza pueden ser sustanciales. El efecto de la efedrina se retrasa y la mejoría se produce en un período de meses. [2] [8]
Se ha descubierto que el salbutamol , un agonista selectivo del receptor β(2)-adrenérgico , en adultos tiene menos efectos secundarios que la efedrina y se obtiene más fácilmente en algunos países. Se ha probado en niños con resultados positivos [9]
A partir de 2022, el estándar de atención para DOK7 CMS es efedrina o salbutamol. [10]
Al igual que otras afecciones neurológicas infantiles raras, el CMS suele ser difícil de diagnosticar debido a un diagnóstico diferencial amplio y a la falta de resultados de laboratorio específicos. La identificación de la mutación subyacente es fundamental, ya que ciertas mutaciones conducen a afecciones que responden al tratamiento mientras que otras no. Este caso sirve para resaltar la importancia de WES como herramienta de diagnóstico que ayudará a realizar un diagnóstico adecuado y, en algunas circunstancias, permitirá el inicio de un tratamiento específico.