El síndrome miasténico de Lambert-Eaton ( LEMS ) es un trastorno autoinmune poco común caracterizado por debilidad muscular de las extremidades. También se le conoce como síndrome miasténico, síndrome de Eaton-Lambert y, cuando se relaciona con el cáncer, miopatía carcinomatosa. [2]
Alrededor del 60 % de las personas con LEMS tienen una enfermedad maligna subyacente , más comúnmente cáncer de pulmón de células pequeñas ; por lo tanto, se considera un síndrome paraneoplásico (una afección que surge como resultado de un cáncer en otra parte del cuerpo). [3] Es el resultado de anticuerpos contra los canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje , y probablemente otras proteínas terminales nerviosas, en la unión neuromuscular (la conexión entre los nervios y el músculo que inervan). [4] El diagnóstico suele confirmarse con electromiografía y análisis de sangre ; estos también la distinguen de la miastenia gravis , una enfermedad neuromuscular autoinmune relacionada. [4]
Si la enfermedad está asociada con el cáncer, el tratamiento directo del cáncer a menudo alivia los síntomas del LEMS. Otros tratamientos que se utilizan a menudo son los esteroides , la azatioprina , que inhiben el sistema inmunológico, la inmunoglobulina intravenosa , que supera a los anticuerpos autorreactivos por los receptores Fc, y la piridostigmina y la 3,4-diaminopiridina , que mejoran la transmisión neuromuscular. En ocasiones, se requiere recambio plasmático para eliminar los anticuerpos. [4]
La enfermedad afecta a aproximadamente 3,4 por millón de personas. [1] LEMS generalmente ocurre en personas mayores de 40 años, pero puede ocurrir a cualquier edad.
La debilidad causada por LEMS generalmente involucra los músculos de los brazos y piernas proximales (los músculos más cercanos al tronco). A diferencia de la miastenia gravis , la debilidad afecta más a las piernas que a los brazos. Esto provoca dificultades para subir escaleras y levantarse de una posición sentada. La debilidad suele aliviarse temporalmente después del esfuerzo o ejercicio físico . Las altas temperaturas pueden empeorar los síntomas. Ocasionalmente se encuentra debilidad de los músculos bulbares (músculos de la boca y la garganta). [4] La debilidad de los músculos oculares es poco común. Algunos pueden tener visión doble , párpados caídos y dificultad para tragar , [4] pero generalmente sólo junto con debilidad en las piernas; esto también distingue al LEMS de la miastenia gravis, en la que los signos oculares son mucho más comunes. [3] En las etapas avanzadas de la enfermedad, puede ocurrir debilidad de los músculos respiratorios . [4] Algunos también pueden experimentar problemas de coordinación ( ataxia ). [5]
Tres cuartas partes de las personas con LEMS también presentan alteraciones del sistema nervioso autónomo . Esto puede experimentarse como boca seca , estreñimiento , visión borrosa , sudoración deficiente e hipotensión ortostática (caídas de la presión arterial al estar de pie, lo que puede provocar desmayos ). Algunos reportan un sabor metálico en la boca. [4]
En el examen neurológico , la debilidad demostrada con pruebas normales de potencia suele ser menos grave de lo que se esperaría según los síntomas. La fuerza mejora aún más con pruebas repetidas, por ejemplo, mejora de la potencia al agarrar la mano repetidamente (un fenómeno conocido como "signo de Lambert"). En reposo, los reflejos suelen estar reducidos; con el uso de los músculos, aumenta la fuerza refleja. Este es un rasgo característico de LEMS. El reflejo pupilar a la luz puede ser lento. [4]
En los LEMS asociados con el cáncer de pulmón, la mayoría no presenta síntomas sugestivos de cáncer en ese momento, como tos , tos con sangre y pérdida de peso involuntaria . [3] El LEMS asociado con el cáncer de pulmón puede ser más grave. [5]
El LEMS a menudo se asocia con cáncer de pulmón (50-70%), específicamente carcinoma de células pequeñas , [4] lo que convierte al LEMS en un síndrome paraneoplásico. [5] De las personas con cáncer de pulmón de células pequeñas, entre el 1% y el 3% tienen LEMS. [3] En la mayoría de estos casos, LEMS es el primer síntoma del cáncer de pulmón y, por lo demás, es asintomático . [3]
LEMS también puede estar asociado con enfermedades endocrinas , como hipotiroidismo (una glándula tiroides poco activa ) o diabetes mellitus tipo 1 . [4] [6] La miastenia gravis también puede ocurrir en presencia de tumores ( timoma , un tumor del timo en el pecho); Las personas con MG sin tumor y las personas con LEMS sin tumor tienen variaciones genéticas similares que parecen predisponerlas a estas enfermedades. [3] HLA-DR3 - B8 (un subtipo HLA ), en particular, parece predisponer a LEMS. [6]
En la función neuromuscular normal, un impulso nervioso se transmite por el axón (la proyección larga de una célula nerviosa ) desde la médula espinal . En la terminación nerviosa de la unión neuromuscular , donde el impulso se transfiere a la célula muscular, el impulso nervioso conduce a la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), la entrada de iones de calcio hacia la terminal nerviosa y la salida de calcio. Desencadenamiento dependiente de la fusión de vesículas sinápticas con la membrana plasmática. Estas vesículas sinápticas contienen acetilcolina , que se libera en la hendidura sináptica y estimula los receptores de acetilcolina en el músculo. Luego el músculo se contrae. [4]
En LEMS, los anticuerpos contra VGCC, particularmente el VGCC de tipo P / Q , disminuyen la cantidad de calcio que puede ingresar a la terminación nerviosa, por lo que se puede liberar menos acetilcolina desde la unión neuromuscular. Además del músculo esquelético , el sistema nervioso autónomo también requiere neurotransmisión de acetilcolina; esto explica la aparición de síntomas autonómicos en LEMS. [4] [3] Los canales de calcio dependientes de voltaje P/Q también se encuentran en el cerebelo , lo que explica por qué algunas personas experimentan problemas de coordinación. [5] [6] Los anticuerpos se unen particularmente a la parte del receptor conocida como "péptido conector S5-S6 del dominio III". [6] Los anticuerpos también pueden unirse a otros VGCC. [6] Algunos tienen anticuerpos que se unen a la sinaptotagmina , la proteína sensora para la fusión de vesículas regulada por calcio. [6] Muchas personas con LEMS, tanto con como sin anticuerpos VGCC, tienen anticuerpos detectables contra el subtipo M1 del receptor de acetilcolina ; su presencia puede contribuir a una falta de compensación del débil aporte de calcio. [6]
Además de la disminución del aporte de calcio, también se produce una alteración de los sitios de liberación de vesículas de las zonas activas, lo que también puede depender de los anticuerpos, ya que las personas con LEMS tienen anticuerpos contra los componentes de estas zonas activas (incluidos los canales de calcio dependientes de voltaje). Juntas, estas anomalías conducen a la disminución de la contractilidad muscular. Los estímulos repetidos durante un período de aproximadamente 10 segundos eventualmente conducen a una liberación suficiente de calcio y a un aumento en la contracción muscular a niveles normales, lo que se puede demostrar mediante un estudio de medicina de electrodiagnóstico llamado electromiografía con aguja al aumentar la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos repetidos . [4]
Los anticuerpos que se encuentran en LEMS asociados con el cáncer de pulmón también se unen a los canales de calcio en las células cancerosas y se supone que los anticuerpos se desarrollan originalmente como una reacción a estas células. [4] Se ha sugerido que la reacción inmune a las células cancerosas suprime su crecimiento y mejora el pronóstico del cáncer. [3] [6]
El diagnóstico generalmente se realiza con un estudio de conducción nerviosa (NCS) y una electromiografía (EMG), que es una de las pruebas estándar en la investigación de debilidad muscular que de otro modo sería inexplicable. La EMG implica la inserción de pequeñas agujas en los músculos. NCS implica administrar pequeños impulsos eléctricos a los nervios, en la superficie de la piel, y medir la respuesta eléctrica del músculo en cuestión. La investigación NCS en LEMS implica principalmente la evaluación de los potenciales de acción motora compuestos (CMAP) de los músculos afectados y, a veces, se puede utilizar el examen EMG de una sola fibra. [4]
Los CMAP muestran amplitudes pequeñas pero latencia y velocidades de conducción normales. Si se administran impulsos repetidos (2 por segundo o 2 Hz), es normal que las amplitudes del CMAP se reduzcan a medida que se agota la acetilcolina en la placa terminal motora. En LEMS, esta disminución es mayor de lo que se observa normalmente. Finalmente, la acetilcolina almacenada vuelve a estar disponible y las amplitudes aumentan de nuevo. En LEMS, esto sigue siendo insuficiente para alcanzar un nivel suficiente para la transmisión de un impulso del nervio al músculo; Todo puede atribuirse a una cantidad insuficiente de calcio en la terminal nerviosa. Se observa un patrón similar en la miastenia gravis. En LEMS, en respuesta al ejercicio del músculo, la amplitud del CMAP aumenta considerablemente (más del 200 %, a menudo mucho más). Esto también ocurre cuando se administra una ráfaga rápida de estímulos eléctricos (20 impulsos por segundo durante 10 segundos). Esto se atribuye a la entrada de calcio en respuesta a estos estímulos. [4] [3] En el examen de una sola fibra, las características pueden incluir aumento de la inquietud (observado en otras enfermedades de transmisión neuromuscular) y bloqueo. [4]
Se pueden realizar análisis de sangre para excluir otras causas de enfermedad muscular ( la creatina quinasa elevada puede indicar miositis y las pruebas de función tiroidea anormales pueden indicar miopatía tirotóxica ). Los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje se pueden identificar en el 85% de las personas con LEMS confirmado por EMG. [4] Una vez que se diagnostica LEMS, generalmente se realizan investigaciones como una tomografía computarizada del tórax para identificar posibles tumores pulmonares subyacentes. Alrededor del 50 al 60 % de estos se descubren inmediatamente después del diagnóstico de LEMS. El resto se diagnostica más tarde, pero normalmente dentro de los dos años y normalmente dentro de los cuatro años. [3] Como resultado, las exploraciones generalmente se repiten cada seis meses durante los primeros dos años después del diagnóstico. [4] Si bien la TC de los pulmones suele ser adecuada, también se puede realizar una tomografía por emisión de positrones del cuerpo para buscar un tumor oculto, particularmente del pulmón. [7]
Si el LEMS es causado por un cáncer subyacente, el tratamiento del cáncer generalmente conduce a la resolución de los síntomas. [4] El tratamiento generalmente consiste en quimioterapia , con radioterapia en aquellos con enfermedad limitada. [3]
Alguna evidencia respalda el uso de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). [8] La supresión inmune tiende a ser menos efectiva que en otras enfermedades autoinmunes. La prednisolona (un glucocorticoide o esteroide) suprime la respuesta inmunitaria y el agente ahorrador de esteroides azatioprina puede reemplazarla una vez que se ha logrado el efecto terapéutico. La IVIG se puede utilizar con cierto grado de eficacia. El intercambio de plasma (o plasmaféresis), la eliminación de proteínas plasmáticas como los anticuerpos y el reemplazo con plasma normal, puede mejorar la debilidad aguda grave. Una vez más, el recambio plasmático es menos eficaz que en otras afecciones relacionadas, como la miastenia gravis, y a menudo se necesita medicación inmunosupresora adicional. [4]
Otras tres modalidades de tratamiento también tienen como objetivo mejorar los síntomas del LEMS, a saber, piridostigmina , 3,4-diaminopiridina (amifampridina) y guanidina . Trabajan para mejorar la transmisión neuromuscular.
La evidencia provisional respalda la 3,4-diaminopiridina al menos durante algunas semanas. [8] Se puede utilizar la base de 3,4-diaminopiridina o el fosfato de 3,4-diaminopiridina soluble en agua. [9] Ambas formulaciones de 3,4-diaminopiridina retrasan la repolarización de las terminales nerviosas después de una descarga, lo que permite que se acumule más calcio en la terminal nerviosa. [4] [3]
La piridostigmina disminuye la degradación de la acetilcolina después de su liberación en la hendidura sináptica y, por tanto, mejora la contracción muscular. Un agente más antiguo, la guanidina, causa muchos efectos secundarios y no se recomienda. La 4-aminopiridina (dalfampridina), un agente relacionado con la 3,4-aminopiridina, causa más efectos secundarios que el 3,4-DAP y tampoco se recomienda. [3]
La FDA aprobó la amifampridina para su uso en niños de 6 años en adelante con LEMS, además de la aprobación previa para su uso en adultos con LEMS el 28 de noviembre de 2018. [10]
Anderson y sus colegas del Hospital St Thomas de Londres fueron los primeros en mencionar un caso con posibles hallazgos clínicos de LEMS en 1953, [11] pero Edward H. Lambert , Lee Eaton y ED Rooke de la Clínica Mayo fueron los primeros médicos para describir sustancialmente los hallazgos clínicos y electrofisiológicos de la enfermedad en 1956. [12] [13] En 1972, la agrupación de LEMS con otras enfermedades autoinmunes llevó a la hipótesis de que era causada por autoinmunidad. [14] Los estudios realizados en la década de 1980 confirmaron la naturaleza autoinmune, [6] y la investigación en la década de 1990 demostró el vínculo con los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q. [4] [15]