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Philipp Holliger

Philipp Holliger es un biólogo molecular suizo conocido por su trabajo en ácidos xenonucleicos (XNA) [1] e ingeniería de ARN . [2] [3] Holliger es líder de programa en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC (MRC LMB). [4]

Fondo

Obtuvo su licenciatura en Ciencias Naturales (Dipl. Natwiss. ETH) en la ETH de Zúrich , Suiza , donde trabajó con Steven Benner , y su doctorado en Biología Molecular en el Centro de Ingeniería de Proteínas (CPE) del MRC en Cambridge bajo la tutoría de Sir Gregory Winter (CPE y MRC LMB) y Tim Richmond (ETH). [5] [6]

Mientras estaba en el laboratorio de Winter, Holliger desarrolló un nuevo tipo de fragmento de anticuerpo biespecífico, llamado diacuerpo , y trabajó en dilucidar la vía de infección de los bacteriófagos filamentosos . [7] [8]

Después de convertirse en líder de grupo independiente en el MRC LMB, Holliger cambió el enfoque de su investigación hacia la biología sintética , donde desarrolló métodos para PCR en emulsión y evolución in vitro . [9] Holliger fue elegido miembro de EMBO en 2015. [10]

Investigación

XNA

Combinando la química de los ácidos nucleicos con los métodos de evolución in vitro que él mismo desarrolló, Holliger y sus colegas lograron reprogramar las polimerasas replicativas de ADN para la síntesis y transcripción inversa de polímeros genéticos sintéticos con cadenas principales completamente artificiales (XNA). Esto demostró por primera vez que las alternativas sintéticas al ADN podían almacenar información genética de la misma manera que el ADN. [1] [11]

Trabajos posteriores del laboratorio de Holliger permitieron la evolución in vitro de ligandos XNA ( aptámeros ) [1] y catalizadores XNA similares a las enzimas del ARN (conocidas como ribozimas ), denominados XNAzimas [12] así como la elaboración de nanoestructuras XNA simples. [13] Las químicas de la cadena principal no natural de las moléculas XNA exhiben propiedades novedosas y útiles. Por ejemplo, a diferencia de los ácidos nucleicos naturales, algunos XNA no pueden ser degradados fácilmente por el cuerpo humano o son químicamente mucho más estables. Recientemente, Holliger también describió la síntesis y evolución de XNA con una cadena principal sin carga, mostrando que la función genética (es decir, la herencia y la evolución) es posible –en contraste con propuestas anteriores– incluso en ausencia de una cadena principal cargada. [14]

Origen de la vida

Holliger también ha hecho contribuciones para una mejor comprensión de los primeros pasos en el origen de la vida . [2] [3] Un escenario, denominado la hipótesis del mundo del ARN , sugiere que un evento clave en el origen de la vida fue la aparición de una molécula de ARN capaz de auto-replicarse y evolucionar, fundando una biología primordial (carente de ADN y proteínas) que dependía del ARN para sus principales bloques de construcción. Partiendo de una ribozima previamente descubierta con actividad de ARN polimerasa, Holliger y sus colegas diseñaron inicialmente una ribozima de ARN polimerasa capaz de sintetizar otra ribozima [15] y posteriormente secuencias de ARN más largas que ella misma. [16] Más recientemente, describió la primera ribozima de polimerasa que puede usar tripletes de nucleótidos para copiar plantillas de ARN altamente estructuradas [17] incluyendo segmentos de sí misma.

En el curso de este trabajo, Holliger exploró las propiedades del hielo de agua , un medio simple que probablemente haya estado muy extendido en la Tierra primitiva , y descubrió que promueve la actividad, la estabilidad y la evolución de las ribozimas de la ARN polimerasa [16] y la capacidad de diversos grupos de secuencias de ARN para recombinarse mejorando la complejidad del grupo. [18] También descubrió que los pronunciados gradientes de concentración y temperatura resultantes de los ciclos de congelación y descongelación podrían aprovecharse para impulsar el ensamblaje y el plegamiento de las ribozimas, actuando de manera similar a las chaperonas en la biología moderna. [19]

Referencias

  1. ^ abc Pinheiro, Vitor B.; Taylor, Alexander I.; Cozens, Christopher; Abramov, Mikhail; Renders, Marleen; Zhang, Su; Chaput, John C.; Wengel, Jesper; Peak-Chew, Sew-Yeu; McLaughlin, Stephen H.; Herdewijn, Piet; Holliger, Philipp (20 de abril de 2012). "Polímeros genéticos sintéticos capaces de herencia y evolución". Science . 336 (6079): 341–344. Bibcode :2012Sci...336..341P. doi :10.1126/science.1217622. ISSN  0036-8075. PMC  3362463 . PMID  22517858.
  2. ^ ab Wochner, Aniela; Attwater, James; Coulson, Alan; Holliger, Philipp (8 de abril de 2011). "Transcripción catalizada por ribozimas de una ribozima activa". Science . 332 (6026): 209–212. Bibcode :2011Sci...332..209W. doi :10.1126/science.1200752. ISSN  0036-8075. PMID  21474753. S2CID  39990861.
  3. ^ ab Geddes, Linda. "La primera vida en la Tierra puede haber surgido en el hielo". New Scientist . Consultado el 16 de mayo de 2021 .
  4. ^ "Perfiles de líderes de grupo del Laboratorio de Biología Molecular del MRC". Sitio web del LMB .
  5. ^ "Phil Holliger - Biografía". Sitio web de Holliger Lab .
  6. ^ Holliger, Philipp (1994). Fragmentos de anticuerpos multivalentes y biespecíficos de E. coli: nuevas estrategias para el diagnóstico y la terapia basados ​​en anticuerpos a partir de bacterias . ETH Zurich (Tesis). doi :10.3929/ethz-a-001469985. hdl :20.500.11850/142158.
  7. ^ Holliger, P.; Prospero, T.; Winter, G. (15 de julio de 1993). ""Diabodies": pequeños fragmentos de anticuerpos bivalentes y biespecíficos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (14): 6444–6448. Bibcode :1993PNAS...90.6444H. doi : 10.1073/pnas.90.14.6444 . ISSN  0027-8424. PMC 46948 . PMID  8341653. 
  8. ^ Holliger, P.; Riechmann, L. (15 de febrero de 1997). "La estructura del dominio de penetración de la membrana de la proteína de cubierta menor g3p del fago fd sugiere una vía de infección conservada para los bacteriófagos filamentosos". Estructura . 5 (2): 265–275. doi : 10.1016/s0969-2126(97)00184-6 . ISSN  0969-2126. PMID  9032075.
  9. ^ Ghadessy, FJ; Ong, JL; Holliger, P. (27 de marzo de 2001). "Evolución dirigida de la función de la polimerasa mediante autorreplicación compartimentada". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 98 (8): 4552–4557. Bibcode :2001PNAS...98.4552G. doi : 10.1073/pnas.071052198 . ISSN  0027-8424. PMC 31872 . PMID  11274352. 
  10. ^ "Encuentre personas en las comunidades EMBO". people.embo.org . Consultado el 15 de septiembre de 2020 .
  11. ^ "Las moléculas de XNA sintéticas pueden evolucionar y almacenar información genética, al igual que el ADN". Revista Discover . Consultado el 16 de mayo de 2021 .
  12. ^ Coghlan, Andy. "Las enzimas sintéticas sugieren que puede haber vida sin ADN ni ARN". New Scientist .
  13. ^ Barras, Colin. "El ADN artificial se pliega en fragmentos que pueden sobrevivir dentro de nosotros". New Scientist .
  14. ^ Arangundy-Franklin, Sebastian; Taylor, Alexander I.; Porebski, Benjamin T.; Genna, Vito; Peak-Chew, Sew; Vaisman, Alexandra; Woodgate, Roger; Orozco, Modesto; Holliger, Philipp (junio de 2019). "Un polímero genético sintético con una química de cadena principal no cargada basada en ácidos nucleicos de alquilfosfonato". Nature Chemistry . 11 (6): 533–542. Bibcode :2019NatCh..11..533A. doi :10.1038/s41557-019-0255-4. ISSN  1755-4349. PMC 6542681 . PMID  31011171. 
  15. ^ Wochner, Aniela; Attwater, James; Coulson, Alan; Holliger, Philipp (8 de abril de 2011). "Transcripción catalizada por ribozimas de una ribozima activa". Science . 332 (6026): 209–212. Bibcode :2011Sci...332..209W. doi :10.1126/science.1200752. ISSN  0036-8075. PMID  21474753. S2CID  39990861.
  16. ^ ab Attwater, James; Wochner, Aniela; Holliger, Philipp (diciembre de 2013). "Evolución en hielo de la actividad de la ribozima de la ARN polimerasa". Nature Chemistry . 5 (12): 1011–1018. Bibcode :2013NatCh...5.1011A. doi :10.1038/nchem.1781. ISSN  1755-4349. PMC 3920166 . PMID  24256864. 
  17. ^ Attwater, James; Raguram, Aditya; Morgunov, Alexey S; Gianni, Edoardo; Holliger, Philipp (15 de mayo de 2018). "Síntesis de ARN catalizada por ribozimas utilizando bloques de construcción de tripletes". eLife . 7 : e35255. doi : 10.7554/eLife.35255 . ISSN  2050-084X. PMC 6003772 . PMID  29759114. S2CID  46889517. 
  18. ^ Mutschler, Hannes; Taylor, Alexander I; Porebski, Benjamin T; Lightowlers, Alice; Houlihan, Gillian; Abramov, Mikhail; Herdewijn, Piet; Holliger, Philipp (21 de noviembre de 2018). Weigel, Detlef; Muller, Ulrich (eds.). "Los grupos de oligómeros genéticos de secuencia aleatoria muestran un potencial innato para la ligación y la recombinación". eLife . 7 : e43022. doi : 10.7554/eLife.43022 . ISSN  2050-084X. PMC 6289569 . PMID  30461419. 
  19. ^ Mutschler, Hannes; Wochner, Aniela; Holliger, Philipp (junio de 2015). "Ciclos de congelación y descongelación como impulsores del ensamblaje complejo de ribozimas". Nature Chemistry . 7 (6): 502–508. Bibcode :2015NatCh...7..502M. doi :10.1038/nchem.2251. ISSN  1755-4349. PMC 4495579 . PMID  25991529.