Empezó a ejercer de abogado, pero pronto sintió que esta profesión entraba en conflicto con sus creencias religiosas y prefirió ordenarse como clérigo anglicano en Irlanda, "renunciando a poner su talento al servicio de la injusticia".
Sin embargo, estas conversiones cesaron cuando William Magee, arzobispo de Dublín, ordenó a los nuevos conversos jurar lealtad a Jorge IV como el nuevo legítimo rey.
Darby se reunía con un grupo variopinto de creyentes en Dublín para partir el pan como símbolo de su unidad con Cristo, entre los que figuraban Anthony Norris Groves, Edward Cronin, J.G.
Hacia 1832, este grupo había crecido y comenzó a identificarse como una reunión cristiana.
Viajaron por Inglaterra e Irlanda fundando nuevas asambleas hasta formar el movimiento conocido como los Hermanos de Plymouth.
En dicha conferencia Darby expuso su escatología y sus ideas sobre la Iglesia, incluida la del rapto pretribulacionista.
En su obra Mi relación con John Nelson Darby, Kelly afirmó: "nunca conocí ni escuché hablar de un santo más fiel al nombre de Cristo y a su Palabra".
Era defensor de las doctrinas calvinistas cuando la Iglesia a la que una vez sirvió las atacaba.
También hizo un largo viaje de Toronto a Sídney siguiendo la ruta San Francisco, Hawái y Nueva Zelanda.
Escribió una sinopsis de la Biblia en inglés y muchos otros artículos religioso-académicos.
Escribió himnos y poemas, siendo el más conocido Varón de Dolores.
Murió en 1882 en Sundridge House, Bournemouth, y fue sepultado en esta ciudad de Dorset con el siguiente epitafio: «Si aceptáramos la perspectiva de Darby sobre el rapto secreto —señalaba Benjamin Wills Newton— entonces deberíamos "renunciar" a muchos pasajes del evangelio por no ir dirigidos a nosotros».
Hay quienes afirman que este libro fue el origen de la idea del “rapto”.