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Hsp90

Estructura del dominio de la Hsp90 inducible por calor de la levadura. Arriba : Estructura cristalográfica de la Hsp90 dimérica. [1] Las moléculas de ATP unidas están representadas por esferas que llenan el espacio. Abajo : secuencia unidimensional de la Hsp90 de la levadura. NTD = dominio N-terminal (rojo), MD = dominio medio (verde), CTD = dominio C-terminal (azul).
Estructura cristalográfica del bolsillo de unión de ATP de Hsp90 donde el ATP está representado por una figura de bolas y palitos (átomos de carbono = gris, nitrógeno = azul, oxígeno = rojo, fósforo = naranja) y Hsp90 se representa como una superficie sólida (cargada negativamente = roja, cargada positivamente = azul, electrostáticamente neutra = gris). [1]
Movimiento de pinza de Hsp90 acoplado al ciclo de la ATPasa . NTD = dominio N-terminal, MD = dominio medio, CTD = dominio C-terminal.
El ciclo de la chaperona Hsp90. X/Y representa una proteína inmadura plegada de forma incompleta, como un receptor de esteroides . Hsp40 , Hsp70 y p23 son chaperonas asociadas, mientras que Hop es una co-chaperona . Además, XX representa un dímero de proteína madura plegada correctamente.

La Hsp90 ( proteína de choque térmico 90 ) es una proteína chaperona que ayuda a otras proteínas a plegarse correctamente, estabiliza las proteínas frente al estrés térmico y ayuda en la degradación de proteínas . También estabiliza una serie de proteínas necesarias para el crecimiento de tumores, por lo que los inhibidores de la Hsp90 se investigan como fármacos contra el cáncer.

Las proteínas de choque térmico , como clase, se encuentran entre las proteínas celulares más expresadas en todas las especies. [3] Como su nombre lo indica, las proteínas de choque térmico protegen a las células cuando se ven estresadas por temperaturas elevadas. Representan entre el 1 y el 2 % de la proteína total en células no estresadas. Sin embargo, cuando las células se calientan, la fracción de proteínas de choque térmico aumenta al 4-6 % de las proteínas celulares. [4]

La proteína de choque térmico 90 (Hsp90) es una de las proteínas más comunes relacionadas con el calor. El "90" proviene del hecho de que tiene una masa de aproximadamente 90 kilodaltons . Una proteína de 90 kDa se considera bastante grande para una proteína no fibrosa. La Hsp90 se encuentra en bacterias y en todas las ramas de eucariotas , pero aparentemente está ausente en las arqueas . [5] Mientras que la Hsp90 citoplasmática es esencial para la viabilidad en todas las condiciones en eucariotas , el homólogo bacteriano HtpG es prescindible en condiciones de no estrés térmico. [6]

Esta proteína se aisló por primera vez extrayendo proteínas de células estresadas por calentamiento, deshidratación o por otros medios, todo lo cual provocó que las proteínas de la célula comenzaran a desnaturalizarse . [7] Sin embargo, más tarde se descubrió que Hsp90 también tiene funciones esenciales en células no estresadas.

Isoformas

La Hsp90 está altamente conservada y se expresa en una variedad de organismos diferentes, desde bacterias hasta mamíferos, incluido el análogo procariota HtpG (proteína G de alta temperatura) con un 40 % de identidad de secuencia y un 55 % de similitud con la proteína humana. [5] La Hsp90 de levadura es un 60 % idéntica a la Hsp90α humana.

En las células de mamíferos , hay dos o más genes que codifican homólogos citosólicos de Hsp90, [5] y la Hsp90α humana muestra una identidad de secuencia del 85 % con la Hsp90β. [8] Se cree que las formas α y β son el resultado de un evento de duplicación genética que ocurrió hace millones de años. [5]

A continuación se enumeran los cinco genes humanos funcionales que codifican las isoformas de la proteína Hsp90: [8]

Hay 12 pseudogenes humanos (genes no funcionales) que codifican isoformas Hsp90 adicionales que no se expresan como proteínas.

Recientemente se identificó una variante asociada a la membrana de la Hsp90 citosólica, que carece de un sitio de unión al ATP, y se la denominó Hsp90N . [9] Esta transcripción HSP90α-Δ-N es una quimera, con los primeros 105 pb de la secuencia codificante derivada del gen CD47 en el cromosoma 3q13.2, y la secuencia codificante restante derivada de HSP90AA1 . [8] Sin embargo, más tarde se demostró que el gen que codifica la Hsp90N no existía en el genoma humano. Es posible que sea un artefacto de clonación o un producto de la reorganización cromosómica que ocurre en una sola línea celular. [10]

Estructura

Características comunes

La estructura general de la Hsp90 es similar a la de otras proteínas en el sentido de que contiene todos los elementos estructurales secundarios comunes (es decir, hélices alfa , láminas plegadas beta y espirales aleatorias). Al ser una proteína citoplasmática , la proteína debe tener una estructura globular, es decir, ser en gran parte no polar en el interior y polar en el exterior, para poder ser solubilizada por el agua. La Hsp90 contiene nueve hélices y ocho láminas plegadas beta antiparalelas, que se combinan para formar varios sándwiches alfa/beta. Las 3 10 hélices constituyen aproximadamente el 11 % de los residuos de aminoácidos de la proteína, lo que es mucho más alto que el 4 % promedio en otras proteínas. [11]

Estructura del dominio

Hsp90 consta de cuatro dominios estructurales : [12] [13] [14]

Existen estructuras cristalinas para el dominio N-terminal de la Hsp90 de levadura y humana, [15] [16] [17] para complejos del N-terminal con inhibidores y nucleótidos , [15] [16] y para el dominio medio de la Hsp90 de levadura. [18] Recientemente se han dilucidado las estructuras de la Hsp90 de longitud completa de E. coli ( 2IOP ​, 2IOQ ​), [19] levadura ( 2CG9 ​, 2CGE ​), [20] y el retículo endoplasmático del perro ( 2O1U ​, 2O1V ​) [21] . [22]

La Hsp90 forma homodímeros en los que los sitios de contacto se localizan dentro del extremo C en la conformación abierta del dímero. Los extremos N también entran en contacto en la conformación cerrada del dímero. [18]

Dominio N-terminal

El dominio N-terminal muestra homología no sólo entre los miembros de la familia de chaperonas Hsp90 sino también con los miembros de la superfamilia ATPasa/quinasa GHKL ( G yrasa , H sp90 , Histidina Quinasa , Mut L ). [13]

Un bolsillo de unión común para ATP y el inhibidor geldanamicina está situado en el dominio N-terminal. [15] [16] Los aminoácidos que están directamente involucrados en la interacción con ATP son Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 y Phe124. Además, Mg 2+ y varias moléculas de agua forman interacciones de puente electrostático y de enlace de hidrógeno , respectivamente, entre Hsp90 y ATP. Además, Glu33 es necesario para la hidrólisis de ATP .

Dominio medio

El dominio medio se divide en tres regiones:

El MD también está involucrado en la unión de proteínas cliente. Por ejemplo, las proteínas que se sabe que interactúan con este MD de Hsp90 incluyen PKB/ Akt1 , eNOS , [23] [24] Aha1 , Hch1 . Además, también se sabe que la unión del sustrato (por ejemplo, por Aha1 y Hch1) al MD aumenta la actividad ATPasa de Hsp90. [18] [25]

Dominio C-terminal

El dominio C-terminal posee un sitio de unión de ATP alternativo, que se vuelve accesible cuando el bolsillo Bergerat N-terminal está ocupado. [26] [27]

En el extremo C-terminal de la proteína se encuentra el sitio de reconocimiento del motivo de repetición tetratricopeptídica (TPR), el pentapéptido MEEVD conservado, que es responsable de la interacción con cofactores como las inmunofilinas FKBP51 y FKBP52 , la fosfoproteína 1 inducida por estrés (Sti1/Hop), ciclofilina-40 , PP5 , Tom70 y muchos más. [28]

Mecanismo

La proteína Hsp90 contiene tres dominios funcionales: el dominio de unión de ATP , el de unión a proteínas y el de dimerización, cada uno de los cuales desempeña un papel crucial en la función de la proteína.

Unión de ATP

La región de la proteína cerca del extremo N tiene un sitio de unión de ATP de alta afinidad. El ATP se une a una hendidura considerable en el costado de la proteína, que tiene 15  Å (1,5 nanómetros) de profundidad. Esta hendidura tiene una alta afinidad por el ATP y, cuando se le proporciona un sustrato proteico adecuado, la Hsp90 escinde el ATP en ADP y P i . Los inhibidores directos de la unión del ATP o los inhibidores alostéricos de la unión del ATP o de la actividad de la ATPasa pueden bloquear la función de la Hsp90. [11] Otra característica interesante de la región de unión del ATP de la Hsp90 es que tiene una "tapa" que está abierta durante el estado unido al ADP y cerrada en el estado unido al ATP. [29] En la conformación abierta, la tapa no tiene interacción intraproteica y, cuando está cerrada, entra en contacto con varios residuos. [30] La contribución de esta tapa a la actividad de la Hsp90 se ha investigado con mutagénesis dirigida al sitio . El mutante Ala107Asp estabiliza la conformación cerrada de la proteína a través de la formación de enlaces de hidrógeno adicionales, lo que aumenta sustancialmente la actividad de la ATPasa mientras deja la conformación AMP+PnP sin cambios. [30]

La región de unión de la ATPasa de Hsp90 está actualmente bajo intenso estudio, porque es el principal sitio de unión de los fármacos dirigidos a esta proteína. [31] Los fármacos antitumorales dirigidos a esta sección de Hsp90 incluyen los antibióticos geldanamicina , [11] [32] herbimicina , radicicol , deguelina , [33] derrubone , [34] macbecina , [35] y betalactámicos. [36]

Unión de proteínas

La región de unión a proteínas de Hsp90 se encuentra hacia el extremo C de la secuencia de aminoácidos. La proteína Hsp90 puede adoptar dos estados conformacionales principales. El primero es un estado abierto unido a ATP y el segundo es un estado cerrado unido a ADP. Por lo tanto, la hidrólisis de ATP impulsa lo que comúnmente se conoce como un cambio conformacional de “tipo pinza” en el sitio de unión de la proteína. [37]

La Hsp90, mientras está en la conformación abierta, deja algunos residuos hidrofóbicos expuestos, a los cuales las proteínas desdobladas y mal plegadas que tienen regiones hidrofóbicas inusuales expuestas son reclutadas con alta afinidad. [38] Cuando un sustrato unido está en su lugar, la hidrólisis de ATP liberadora de energía por la función ATPasa cerca del dominio N-terminal fuerza cambios conformacionales que sujetan la Hsp90 sobre el sustrato. [30] En una reacción similar a la de otras proteínas de sujeción molecular como GyrB y MutL , este sitio impulsa virtualmente todas las funciones de plegamiento de proteínas en las que Hsp90 desempeña un papel. Por el contrario, MutL y GyrB funcionan como topoisomerasas y utilizan una sujeción de carga con una gran cantidad de cadenas laterales cargadas positivamente que es atraída electrostáticamente a la cadena principal negativa del ADN. [39]

La capacidad de Hsp90 de unirse a las proteínas le permite realizar varias funciones, entre ellas ayudar al plegamiento, prevenir la agregación y facilitar el transporte.

Función

Células normales

En las células no estresadas, la Hsp90 desempeña una serie de funciones importantes, que incluyen ayudar al plegamiento , el transporte intracelular, el mantenimiento y la degradación de proteínas, además de facilitar la señalización celular.

Plegamiento de proteínas y papel como chaperona

Se sabe que la Hsp90 se asocia con las estructuras no nativas de muchas proteínas, lo que ha llevado a la propuesta de que la Hsp90 está involucrada en el plegamiento de proteínas en general. [40] Además, se ha demostrado que la Hsp90 suprime la agregación de una amplia gama de proteínas "cliente" o "sustrato" y, por lo tanto, actúa como una chaperona protectora general. [41] [42] [43] Sin embargo, la Hsp90 es algo más selectiva que otras chaperonas. [44]

Degradación de proteínas

Las proteínas eucariotas que ya no son necesarias o que están mal plegadas o dañadas de alguna otra manera suelen marcarse para su destrucción mediante la vía de la poliubiquitinación . Estas proteínas ubiquitinadas son reconocidas y degradadas por el proteasoma 26S . [45] [46] Por lo tanto, el proteasoma 26S es una parte integral del mecanismo de la célula para degradar proteínas. Además, se necesita un suministro constante de Hsp90 funcional para mantener la estructura terciaria del proteasoma. [47] Finalmente, los experimentos realizados con mutantes de Hsp90 sensibles al calor y el proteasoma 26S sugieren que la Hsp90 es responsable de la mayor parte, si no de toda, la actividad ATPasa del proteasoma. [45]

Interacción con los receptores de esteroides

Diagrama esquemático de la translocación del receptor de glucocorticoides (GR) desde el citoplasma al núcleo asistida por Hsp90 (90). [48] En el citoplasma, GR forma un complejo con Hsp90 y la inmunofilina FKBP51 (51). La unión de la hormona a GR provoca un cambio conformacional en el complejo, que resulta en el intercambio de FKBP51 por FKBP52 (52). FKBP52 a su vez se une a la proteína motora dineína (dyn) que se adhiere al citoesqueleto y transporta el complejo GR al núcleo. Una vez en el núcleo, el complejo se desmonta liberando GR, que se dimeriza y se une al ADN donde facilita la transcripción del ADN en ARNm .
Ciclo dependiente de HSP90 de activación del receptor de hormonas esteroides (SHR). El complejo mínimo para la activación de SHR incluye HSP40 , HSP70 , HOP (proteína organizadora de Hsp), HSP90 y proteína p23 . Justo después de la traducción, el receptor de hormonas esteroides se une a HSP40 y HSP70 (arriba, izquierda). A continuación, la proteína HOP (compuesta por dominios TPR ) la entrega a HSP90. HOP media la interacción entre HSP70 y HSP90 a través de sus dominios C-terminales. Esta transferencia tiene lugar solo si ADP está unido a HSP90. El intercambio de ADP a ATP dentro del bolsillo N-terminal induce la disociación de HSP70 y sus co-chaperonas del complejo que se asocian luego con p23 (a través del lado N-terminal del dímero HSP90) que previene la hidrólisis de ATP, y las inmunofilinas , que reemplazan a HOP (derecha). En este punto, si la chaperona se une a la geldanamicina , que imita la unión del ADP, las proteínas p23 y HOP se disocian y CHIP , una ligasa de ubiquitina E3, se une al complejo y el receptor SHR se degrada a través de la vía mediada por el proteasoma (abajo, derecha). Las inmunofilinas, FKBP51 y FKBP52 , son responsables del transporte de los complejos HSP90-SHR-ligando a lo largo de las fibras de los microtúbulos (además, la dinamitina y la dineína , las proteínas asociadas a los microtúbulos, están involucradas en este proceso). Por lo tanto, una translocación de hormonas, p53 y probablemente otras proteínas sustrato de HSP90 dentro del citoplasma es rápida y estrictamente controlada. La hidrólisis de ATP dentro del bolsillo de unión de nucleótidos de HSP90 conduce a la disociación del complejo. A continuación, los receptores de hormonas esteroides se dimerizan y se translocan al núcleo (abajo, izquierda). Posteriormente, los complejos SHR-hormona se unen a secuencias de ADN particulares en los promotores de genes sensibles a hormonas para controlar su transcripción . Cabe destacar que el movimiento de los SHR dentro del núcleo también depende de HSP90 y ATP. Pero no se sabe si los complejos HSP90-HSP70-SHR pueden transmitirse a través de los poros de la envoltura nuclear en su conjunto o podrían trasladarse entre complejos moleculares HSP90 separados en ambos lados de la envoltura nuclear [49].

El receptor de glucocorticoides (GR) es el ejemplo más estudiado de un receptor de esteroides cuya función depende crucialmente de las interacciones con Hsp90. [50] [51] En ausencia de la hormona esteroide cortisol , GR reside en el citosol en complejo con varias proteínas chaperonas, incluida Hsp90 (ver figura a la derecha). Estas chaperonas mantienen al GR en un estado capaz de unirse a la hormona. Una segunda función de Hsp90 es unirse a las inmunofilinas (p. ej., FKBP52 ) que unen el complejo GR a la vía de tráfico de proteínas dineína , que transloca el receptor activado del citoplasma al núcleo. [52] Una vez en el núcleo, el GR se dimeriza y se une a secuencias específicas de ADN y, por lo tanto, regula positivamente la expresión de genes sensibles a GR. La Hsp90 también es necesaria para el correcto funcionamiento de varios otros receptores de esteroides, incluidos los responsables de la unión de la aldosterona , [53] los andrógenos , [54] los estrógenos , [55] y la progesterona . [56]

Células cancerosas

Las células cancerosas sobreexpresan una serie de proteínas, incluidos los receptores de factores de crecimiento, como el EGFR, [57] o las proteínas de transducción de señales como PI3K y AKT (la inhibición de estas proteínas puede desencadenar la apoptosis ). La Hsp90 estabiliza varios receptores de factores de crecimiento [58] y algunas moléculas de señalización, incluidas las proteínas PI3K y AKT. Por lo tanto, la inhibición de la Hsp90 regula a la baja la vía PI3K/AKT, lo que conduce a la regulación a la baja de la proteína antiapoptótica Bcl-w, lo que da lugar a la apoptosis de las células cancerosas y senescentes . [59] [15] [60]

Curiosamente, la alteración de la HSP90 con nanoterapias se ha relacionado con la lucha contra la resistencia inducida por fármacos y alivia la supresión de las células inmunitarias Natural Killer (NK) en el cáncer de mama. [61] Otra función importante de la Hsp90 en el cáncer es la estabilización de proteínas mutantes como v-Src , el oncogén de fusión Bcr/Abl y las formas mutantes de p53 que aparecen durante la transformación celular. Parece que la Hsp90 puede actuar como un "protector" de proteínas menos estables producidas por mutaciones del ADN. [62]

La Hsp90 también es necesaria para la inducción del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la óxido nítrico sintasa (NOS). [24] Ambos son importantes para la angiogénesis de novo que se requiere para el crecimiento del tumor más allá del límite de la distancia de difusión del oxígeno en los tejidos. [62] También promueve el paso de invasión de la metástasis al ayudar a la metaloproteinasa de matriz MMP2. [63] Junto con sus co-chaperonas, la Hsp90 modula la apoptosis de las células tumorales "mediada a través de efectos sobre AKT , [23] los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) y la función del factor nuclear-κB (NF-κB)". [64] Además, la Hsp90 participa en muchos procesos clave en la oncogénesis, como la autosuficiencia en las señales de crecimiento, la estabilización de las proteínas mutantes, la angiogénesis y la metástasis.

Importancia clínica

La Hsp90 desempeña papeles aparentemente contradictorios en la célula, ya que es esencial tanto para la creación y el mantenimiento como para la destrucción de proteínas. Su función normal es fundamental para mantener la salud de las células, mientras que su desregulación puede contribuir a la carcinogénesis . La capacidad de esta chaperona para estabilizar el proteasoma 26S (que permite a la célula degradar proteínas no deseadas y/o dañinas) y para estabilizar las quinasas contra el mismo proteasoma demuestra su diversidad funcional. Los usos de inhibidores de la Hsp90 en el tratamiento del cáncer resaltan la importancia de la Hsp90 como objetivo terapéutico. [65]

El uso de fármacos para atacar la Hsp90 ha demostrado tener efectos prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo, el inhibidor de la Hsp90 geldanamicina se ha utilizado como agente antitumoral. [11] En un principio se pensó que el fármaco funcionaba como inhibidor de la quinasa , pero posteriormente se demostró que era un inhibidor de la Hsp90, ya que utiliza una conformación compacta para insertarse en el sitio de unión del ATP. [11]

La HSP90 beta se ha identificado como uno de los biomarcadores autoantigénicos y objetivos implicados en la enfermedad autoinmune ovárica humana que conduce a la insuficiencia ovárica y, por lo tanto, a la infertilidad. [66]

La predicción y validación del/los epítopo/s inmunodominante/s de la proteína beta de HSP90 se ha demostrado utilizando sueros de mujeres infértiles que tienen autoanticuerpos anti-HSP90. El decapéptido EP6 (380-389) es un epítopo inmunogénico principal de HSP90 seguido de EP1 (1-12) y EP8 (488-498). El conocimiento de los epítopos de unión en el autoantígeno es necesario para comprender los eventos patológicos posteriores. Las estructuras 3D predichas de estos péptidos demostraron que existen en la conformación de bucle, que es la parte más móvil de la proteína. Además, el análisis de las secuencias de HSP90 beta en varias especies revela que el péptido EP6 forma parte de un motivo bien conservado. Un anticuerpo policlonal generado para el epítopo inmunodominante EP6 confirma una inmunorreactividad bioquímica y celular similar a la observada con los sueros de los pacientes con autoanticuerpos anti-HSP90. El estudio podría generar nuevas herramientas para la detección de epítopos inductores de enfermedades y una posible intervención terapéutica. [67]

Evolución

Los alineamientos de secuencias de Hsp90 han demostrado que la proteína tiene alrededor del 40% de identidad de secuencia entre todos los homólogos, lo que indica que es una proteína altamente conservada. Hay dos homólogos, que se encuentran en el citosol y el retículo endoplasmático respectivamente. La presencia de estos dos homólogos probablemente fue causada por un evento de duplicación genética muy temprano en la evolución de los eucariotas que puede haber acompañado la evolución del retículo endoplasmático o el núcleo . Esta inferencia está respaldada por el hecho de que la duplicación se encuentra en Giardia lamblia , una de las primeras especies eucariotas de ramificación. Ocurrieron al menos otras 2 duplicaciones genéticas posteriores, lo que explica las diferentes formas de Hsp90 encontradas en hongos y vertebrados . Una divergencia produjo formas cognadas e inducidas por calor de Hsp90 en Saccharomyces cerevisiae , mientras que el segundo evento de duplicación genética en la rama citosólica produjo las subfamilias alfa y beta de secuencias que se encuentran en todos los vertebrados. En un árbol filogenético basado en secuencias de Hsp90, se encontró que las plantas y los animales están más estrechamente relacionados entre sí que con los hongos. [68] De manera similar a la proteína Hsp90, el gen de la proteína Hsp70 también experimentó una duplicación en una etapa muy temprana en la formación de células eucariotas y los homólogos en el citosol y el retículo endoplasmático resultaron de este evento de duplicación génica. [69] Estos eventos de duplicación génica son importantes en términos del origen de la célula eucariota y del retículo endoplasmático. [70] [71]

Véase también

Referencias

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