La histamina N -metiltransferasa ( HNMT ) es una proteína codificada por el gen HNMT en humanos. Pertenece a la superfamilia de enzimas metiltransferasas y desempeña un papel en la inactivación de la histamina, una biomolécula que participa en diversos procesos fisiológicos . Las metiltransferasas están presentes en todas las formas de vida, incluidas las arcaicas , y se encuentran 230 familias de metiltransferasas en todas las especies .
Específicamente, HNMT transfiere un grupo metilo (-CH 3 ) de S -adenosil- L -metionina (SAM-e) a histamina , formando un metabolito inactivo llamado N τ -metilhistamina , en una reacción química llamada N τ -metilación . En los mamíferos , la HNMT actúa junto con la diaminooxidasa (DAO) como las dos únicas enzimas responsables del metabolismo de la histamina; sin embargo, lo que distingue a HNMT es su presencia única dentro del sistema nervioso central (SNC), donde gobierna la neurotransmisión histaminérgica , es decir, un proceso en el que la histamina actúa como molécula mensajera entre las neuronas (células nerviosas) del cerebro. Al degradar y regular los niveles de histamina específicamente dentro del SNC, HNMT garantiza el funcionamiento adecuado de las vías neuronales relacionadas con la excitación , la regulación del apetito, los ciclos de sueño-vigilia y otras funciones cerebrales esenciales.
La investigación en ratones knockout , que son ratones genéticamente modificados que carecen del gen Hnmt , ha revelado que la ausencia de esta enzima conduce a un aumento de las concentraciones de histamina en el cerebro y a cambios de comportamiento, como una mayor agresión y alteraciones de los patrones de sueño. Estos hallazgos resaltan el papel fundamental que desempeña HNMT en el mantenimiento de la función cerebral normal mediante la regulación precisa de la señalización neuronal que involucra la histamina. Las variantes genéticas que afectan la actividad de HNMT también se han implicado en diversos trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención .
La histamina N -metiltransferasa está codificada por un único gen , llamado HNMT , que ha sido mapeado en el cromosoma 2 en humanos. [5]
Se han identificado tres variantes de transcripción para este gen en humanos, que producen diferentes isoformas de proteínas [6] [5] debido al empalme alternativo , que permite que un solo gen codifique múltiples proteínas al incluir o excluir exones particulares de un gen en el final. ARNm producido a partir de ese gen. [7] [8] De esas isoformas , solo una tiene actividad metilante de histamina. [6]
En el genoma humano, seis exones del HNMT de 50 kb contribuyen a formar una especie de ARNm única , de aproximadamente 1,6 kb de tamaño. Este ARNm luego se traduce en la enzima citosólica histamina N -metiltransferasa, que comprende 292 aminoácidos , de los cuales 130 aminoácidos son una secuencia conservada . [9] [10] HNMT no tiene elementos cis promotores , como cajas TATA y CAAT . [11] [12]
HNMT es una proteína citoplasmática , [13] lo que significa que opera dentro del citoplasma de una célula. [14] El citoplasma llena el espacio entre la membrana celular externa (también conocida como membrana plasmática celular) y la membrana nuclear (que rodea el núcleo de la célula). [14] HNMT ayuda a regular los niveles de histamina al degradarla dentro del citoplasma, asegurando una función celular adecuada. [15]
Las proteínas están formadas por residuos de aminoácidos y forman una estructura tridimensional. La estructura cristalográfica para representar la estructura tridimensional de la proteína HNMT humana se describió por primera vez en 2001 como una proteína monomérica que tiene una masa de 33 kilodaltons y consta de dos dominios estructurales. [16] [17]
El primer dominio, llamado "dominio MTasa", contiene el sitio activo donde se produce la metilación . Tiene un pliegue clásico que se encuentra en muchas otras metiltransferasas y consta de una lámina beta de siete hebras rodeada por tres hélices a cada lado. Este dominio se une a su cofactor , S -adenosil- L -metionina (SAM-e), que proporciona el grupo metilo para las reacciones de N τ -metilación. [16] [17]
El segundo dominio, denominado "dominio de unión al sustrato", interactúa con la histamina y contribuye a su unión a la molécula de enzima. Este dominio está conectado al dominio MTase y forma una región separada. Incluye una lámina beta antiparalela junto con hélices alfa adicionales y 310 hélices . [16] [17]
La histamina N -metiltransferasa pertenece a las metiltransferasas, una superfamilia de enzimas presentes en todas las formas de vida, [10] incluidas las arcaicas . [18]
Estas enzimas catalizan la metilación, que es un proceso químico que implica la adición de un grupo metilo a una molécula, lo que puede afectar su función biológica. [10] [17]
Para facilitar la metilación, las metiltransferasas transfieren un grupo metilo (-CH 3 ) de un cosustrato (donante) a una molécula de sustrato (aceptora), lo que lleva a la formación de una molécula metilada. [10] [17] La mayoría de las metiltransferasas utilizan S -adenosil- L- metionina (SAM-e) como donante, convirtiéndola en S -adenosil- L- homocisteína (SAH). [10] [17] En varias especies, los miembros de la superfamilia de enzimas metiltransferasas metilan una amplia gama de moléculas, incluidas moléculas pequeñas , proteínas , ácidos nucleicos y lípidos . Estas enzimas están involucradas en numerosos procesos celulares como la señalización , la reparación de proteínas, la regulación de la cromatina y la regulación genética . Se han descrito más de 230 familias de metiltransferasas en diversas especies . [10] [19]
Esta proteína específica, la histamina N -metiltransferasa, se encuentra en los vertebrados , incluidos mamíferos , aves, reptiles, anfibios y peces, pero no en invertebrados y plantas. [9] [20] [21]
El ADN complementario (ADNc) de Hnmt se clonó inicialmente a partir de un riñón de rata y desde entonces se ha clonado a partir de fuentes humanas, de ratón y de cobaya. [9] El HNMT humano comparte un 55,37% de similitud con el del pez cebra , un 86,76% con el del ratón, un 90,53% con el del perro y un 99,54% con el del chimpancé . [20] [22] Además, las etiquetas de secuencia expresadas de vaca, cerdo y gorila, así como las secuencias de estudio del genoma del pez globo , también exhiben una gran similitud con la HNMT humana, lo que sugiere que es una proteína altamente conservada entre los vertebrados. [16] Para comprender el papel de la histamina N- metiltransferasa en la función cerebral, los investigadores han estudiado ratones deficientes en Hnmt ( knockout ), que fueron modificados genéticamente para tener el gen Hnmt "noqueado", es decir, desactivado. [23] [24] Los científicos descubrieron que la alteración del gen condujo a un aumento significativo en los niveles de histamina en el cerebro del ratón, lo que destacó el papel del gen en el sistema de histamina del cerebro y sugirió que las variaciones genéticas de HNMT en humanos podrían estar relacionadas con trastornos cerebrales. .
En cuanto a la distribución subcelular, la proteína histamina N- metiltransferasa en humanos se localiza principalmente en el nucleoplasma (que es un orgánulo , es decir, una subunidad de una célula) y el citosol (que es el líquido intracelular, es decir, un líquido dentro de las células ). Además, está localizado en el centrosoma (otro orgánulo). [25]
En los seres humanos, la proteína está presente en muchos tejidos y se expresa con mayor abundancia en el cerebro, la glándula tiroides , los bronquios , el duodeno , el hígado , la vesícula biliar , los riñones y la piel. [26]
La función de la enzima HNMT es el metabolismo de la histamina mediante la N τ -metilación utilizando S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como donante de metilo, produciendo N τ -metilhistamina , que, a menos que se excrete, puede procesarse posteriormente por monoaminooxidasa B (MAOB) o por diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos de histamina metilados se excretan con la orina. [16] [17]
En los mamíferos , existen dos formas principales de inactivar la histamina mediante el metabolismo: una es a través de un proceso llamado desaminación oxidativa , que involucra la enzima diamino oxidasa (DAO) producida por el gen AOC1 , y la otra es a través de un proceso llamado N τ -metilación. , que involucra la enzima N -metiltransferasa. [29] En el contexto de la bioquímica, la inactivación por metabolismo se refiere al proceso en el que una sustancia, como una hormona, se convierte en una forma que ya no es activa o eficaz ( inactivación ), mediante un proceso en el que la sustancia se altera químicamente. ( metabolismo ). [30] [31] [32] [33]
HNMT y DAO son dos enzimas que desempeñan funciones distintas en el metabolismo de la histamina. La DAO es la principal responsable de metabolizar la histamina en los fluidos extracelulares (fuera de las células), [34] [35] [36] que incluyen el líquido intersticial [37] [38] (el líquido que rodea las células) y el plasma sanguíneo. [39] Dicha histamina puede ser exógena (de los alimentos o de la flora intestinal) o endógena (liberada de los gránulos de mastocitos y basófilos , como durante las reacciones alérgicas). [35] La DAO se expresa predominantemente en las células del epitelio intestinal y la placenta, pero no en el sistema nervioso central (SNC). [36] [40] Por el contrario, HNMT se expresa en el SNC y participa en el metabolismo de la histamina intracelular (dentro de las células), que es principalmente endógena y está presente de forma persistente. HNMT opera en el citosol , que es el líquido dentro de las células. Es necesario que la histamina llegue al citosol a través de transportadores [41], como el transportador de monoaminas de la membrana plasmática (SLC29A4) o el transportador de cationes orgánicos 3 (SLC22A3). La enzima HNMT se encuentra en células de diversos tejidos: neuronas y glía , cerebro, riñones , hígado , bronquios , intestino grueso , ovario , próstata , médula espinal , bazo y tráquea , etc. [28] [42] [ 40] Mientras que la DAO Se encuentra principalmente en el epitelio intestinal , mientras que HNMT está presente en una gama más amplia de tejidos en todo el cuerpo. Esta diferencia de ubicación también requiere diferentes mecanismos de transporte para que la histamina llegue a cada enzima, lo que refleja las distintas funciones de estas enzimas en el metabolismo de la histamina. Otra distinción entre HNMT y DAO radica en su especificidad de sustrato. Si bien el HNMT tiene una fuerte preferencia por la histamina, la DAO puede metabolizar otras aminas biogénicas , sustancias producidas por una forma de vida (como una bacteria o un animal) que tiene un grupo funcional amina (-NH 2 ). [15] [43] Los ejemplos de aminas biogénicas además de la histamina que la DAO puede metabolizar son la putrescina y la cadaverina ; [44] aún así, la DAO tiene preferencia por la histamina.[45] Tanto DAO como HNMT exhiben afinidades comparables hacia la histamina. [40] [46]
En el cerebro de los mamíferos, la histamina participa en la neurotransmisión histaminérgica , es decir, un proceso en el que la histamina actúa como molécula mensajera entre las neuronas , las células nerviosas. [47] La actividad del neurotransmisor histamina está controlada por HNMT, ya que la DAO no está presente en el SNC. [5] En consecuencia, la desactivación de la histamina a través de HNMT representa el único mecanismo para finalizar la neurotransmisión dentro del SNC de los mamíferos. [28] Esto resalta el papel clave de HNMT para el sistema de histamina del cerebro y la función cerebral en general. [28]
La histamina desempeña funciones importantes en la fisiología humana como hormona y neurotransmisor . Como hormona, interviene en la respuesta inflamatoria y el picor. Regula las funciones fisiológicas en el intestino y actúa sobre el cerebro, la médula espinal y el útero . [48] [49] Como neurotransmisor, la histamina promueve la excitación y regula el apetito y el ciclo de sueño-vigilia. [50] [51] [47] También afecta la vasodilatación , la producción de líquido en tejidos como la nariz y los ojos, la secreción de ácido gástrico , la función sexual y las respuestas inmunes. [48] [49]
HNMT es la única enzima del cuerpo humano responsable de metabolizar la histamina en el SNC , desempeñando un papel en la función cerebral. [23] [41]
HNMT desempeña un papel en el mantenimiento del equilibrio adecuado de histamina en el cuerpo humano. HNMT es responsable de la descomposición y el metabolismo de la histamina, convirtiéndola en un metabolito inactivo, N τ -metilhistamina, [48] [49] que inhibe la expresión del gen HNMT en un circuito de retroalimentación negativa . [52] Al metabolizar la histamina, HNMT ayuda a evitar que se acumulen niveles excesivos de histamina en diversos tejidos y órganos. Esta actividad enzimática asegura que la histamina se mantenga en niveles adecuados para realizar sus funciones fisiológicas sin provocar efectos no deseados ni desencadenar reacciones alérgicas. En el sistema nervioso central, la HNMT juega un papel esencial en la degradación de la histamina, donde actúa como neurotransmisor, ya que la HNMT es la única enzima del organismo que puede metabolizar la histamina en el SNC , poniendo fin a su actividad neurotransmisora. [48] [49]
HNMT también desempeña un papel en la respuesta de las vías respiratorias a partículas dañinas, [53] que es la reacción fisiológica del cuerpo a alérgenos inmunes, bacterias o virus en el sistema respiratorio. La histamina se almacena en gránulos en mastocitos , basófilos y en las vesículas sinápticas de las neuronas histaminérgicas de las vías respiratorias. Cuando se expone a alérgenos inmunes o partículas dañinas, la histamina se libera de estos gránulos de almacenamiento y se difunde rápidamente a los tejidos circundantes. Sin embargo, la histamina liberada debe desactivarse rápidamente para una regulación adecuada, que es una función de HNMT. [54] [55]
La intolerancia a la histamina es un presunto conjunto de reacciones adversas a la histamina ingerida en los alimentos que se cree que están asociadas con una actividad defectuosa de las enzimas DAO y HNMT. [56] Este conjunto de reacciones incluye reacciones cutáneas (como picazón , enrojecimiento y edema ), síntomas gastrointestinales (como dolor abdominal y diarrea ), síntomas respiratorios (como secreción nasal y congestión nasal ) y síntomas neurológicos (como mareos ). y dolor de cabeza). [56] [41] Sin embargo, la ciencia convencional no comparte este vínculo entre las enzimas DAO y HNMT y las reacciones adversas a la histamina ingerida en los alimentos debido a que no hay pruebas suficientes. [56] Los mecanismos subyacentes exactos por los cuales la deficiencia de estas enzimas puede causar estas reacciones adversas no se comprenden completamente, pero se supone que involucran factores genéticos. [56] A pesar de una extensa investigación, no existen medidas o indicadores definitivos y objetivos que puedan definir inequívocamente la intolerancia a la histamina como una condición médica distinta. [56]
La actividad de HNMT, a diferencia de la de DAO, no puede medirse mediante análisis de sangre (suero). [13] [57]
Los órganos que producen DAO la liberan continuamente al torrente sanguíneo. La DAO se almacena en estructuras vesiculares asociadas a la membrana plasmática en las células epiteliales. [40] Como resultado, se puede medir la actividad sérica de DAO, pero no la HNMT. Esto se debe a que el HNMT se encuentra principalmente en las células de los órganos internos como el cerebro o el hígado y no se libera al torrente sanguíneo. Medir directamente el HNMT intracelular es un desafío. Por lo tanto, el diagnóstico de la actividad HNMT normalmente se realiza de forma indirecta mediante pruebas de variantes genéticas conocidas. [40]
Existe una variante genética, registrada en la base de datos de polimorfismo de nucleótido único (dbSNP) como rs11558538, que se encuentra en el 10% de la población mundial, [58] lo que significa que el alelo T se presenta en la posición 314 de HNMT en lugar de un alelo C habitual ( c.314C>T). Esta variante hace que la proteína se sintetice con treonina (Thr) reemplazada por isoleucina (Ile) en la posición 105 (p.Thr105Ile, T105I). Esta variante se describe como un alelo de pérdida de función que reduce la actividad de HNMT y se asocia con enfermedades como asma, rinitis alérgica y eczema atópico ( dermatitis atópica ). Para las personas con esta variante, la ingesta de inhibidores de HNMT , que obstaculizan la actividad enzimática, y liberadores de histamina , que liberan histamina de los gránulos de mastocitos y basófilos, podría influir potencialmente en sus niveles de histamina. [59] Aún así, esta variante genética se asocia con un riesgo reducido de enfermedad de Parkinson . [60] [61] [17]
Los experimentos con ratones knockout para Hnmt han demostrado que una deficiencia en HNMT de hecho conduce a un aumento de las concentraciones de histamina en el cerebro, lo que resulta en comportamientos agresivos intensificados y ciclos de sueño-vigilia alterados en estos ratones. En humanos, las variantes genéticas que afectan la actividad de HNMT se han implicado en diversos trastornos cerebrales, como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención , pero aún no está claro si estas alteraciones en HNMT son una causa primaria o un efecto secundario de estas afecciones. Además, se han informado consistentemente niveles reducidos de histamina en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con narcolepsia y otras afecciones caracterizadas por somnolencia diurna excesiva. La asociación entre los polimorfismos HNMT y las enfermedades gastrointestinales aún es incierta. Si bien los polimorfismos leves pueden provocar enfermedades como el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal, también pueden reducir el riesgo de trastornos cerebrales como la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, las mutaciones graves en HNMT pueden provocar discapacidad intelectual. A pesar de estos hallazgos, el papel del HNMT en la salud humana no se comprende completamente y continúa siendo un área activa de investigación. [28]
Se sabe que las siguientes sustancias son inhibidores de HNMT : amodiaquina , cloroquina , dimaprit , etoprina, metoprina, quinacrina , SKF-91488 , tacrina y difenhidramina . [62] [63] Los inhibidores de HNMT pueden aumentar los niveles de histamina en los tejidos periféricos y agravar las afecciones asociadas con el exceso de histamina, como la rinitis alérgica , la urticaria y la úlcera péptica . En 2024, [actualizar]el efecto de los inhibidores de HNMT sobre la función cerebral aún no se comprende completamente. La investigación sugiere que el uso de nuevos inhibidores de HNMT para aumentar los niveles de histamina en el cerebro podría contribuir potencialmente a mejorar el tratamiento de los trastornos cerebrales. [62] [63]
HNMT podría ser un objetivo potencial para el tratamiento de los síntomas de una sobredosis de metanfetamina . [64] Es un estimulante del sistema nervioso central, del que se puede abusar hasta provocar consecuencias letales: se han informado numerosas muertes relacionadas con sobredosis de metanfetamina. [65] [66] El razonamiento detrás de esto es que dicha sobredosis a menudo conduce a anomalías de comportamiento, y se ha observado que los niveles elevados de histamina en el cerebro pueden atenuar estos comportamientos inducidos por la metanfetamina. Por lo tanto, al apuntar al HNMT, podría ser posible aumentar los niveles de histamina en el cerebro, lo que, a su vez, podría ayudar a mitigar los efectos de una sobredosis de metanfetamina. Este efecto podría lograrse mediante el uso de inhibidores de HNMT. Los estudios predicen que uno de esos inhibidores puede ser la metoprina, que cruza la barrera hematoencefálica y puede potencialmente aumentar los niveles de histamina cerebral al inhibir la HNMT; Aún así, a partir de 2024, [actualizar]el tratamiento de la sobredosis de metanfetamina con inhibidores de HNMT sigue siendo un área de investigación. [64]
La N τ -metilhistamina (N τ MH), también conocida como 1-metilhistamina, es un producto de la N τ -metilación de la histamina en una reacción catalizada por la enzima HNMT. [27] [16] [17]
N τ MH se considera un metabolito biológicamente inactivo de la histamina. [67] [68] [69] N τ MH se excreta en la orina y se puede medir para estimar las cantidades de histamina activa en el cuerpo. [70] Si bien el N τ MH tiene cierta actividad biológica por sí solo, es mucho más débil que la histamina. N τ MH puede unirse a los receptores de histamina , pero tiene una menor afinidad y eficacia que la histamina por estos receptores, lo que significa que se une con menos fuerza y los activa con menos eficacia. Dependiendo del subtipo de receptor y del contexto tisular, la N τ MH puede actuar como agonista parcial o antagonista de algunos receptores de histamina. N τ MH puede tener algunos efectos moduladores sobre la señalización de la histamina, pero es poco probable que cause reacciones alérgicas o inflamatorias significativas por sí sola. N τ MH también puede servir como mecanismo de retroalimentación para regular los niveles de histamina y prevenir la liberación excesiva de histamina. [71] Aún así, NMT, al ser un producto de una reacción catalizada por HNMT, puede inhibir la expresión de HNMT en un circuito de retroalimentación negativa. [52]
La N urinaria τ MH se puede medir en entornos clínicos cuando se sospecha mastocitosis sistémica . La mastocitosis sistémica y la anafilaxia generalmente se asocian con un aumento de al menos el doble en los niveles urinarios de N τ MH, que también aumentan en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa y en pacientes que siguen dietas ricas en histamina. [70]
En los mamíferos, la histamina se metaboliza mediante dos vías principales: N (tau) -metilación a través de la histamina N-metiltransferasa y desaminación oxidativa a través de la diaminooxidasa. Este gen codifica la primera enzima que se encuentra en el citosol y utiliza S-adenosil-L-metionina como donante de metilo. En el cerebro de los mamíferos, la actividad neurotransmisora de la histamina está controlada por la N(tau)-metilación, ya que la diaminooxidasa no se encuentra en el sistema nervioso central. Un polimorfismo genético común afecta los niveles de actividad de este producto genético en los glóbulos rojos. Para este gen se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes proteínas.
El líquido extracelular se distribuye en dos subcompartimentos principales: líquido intersticial y plasma.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .