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Lipoproteína de alta densidad

Las lipoproteínas de alta densidad ( HDL ) son uno de los cinco grupos principales de lipoproteínas . [1] Las lipoproteínas son partículas complejas compuestas de múltiples proteínas que transportan todas las moléculas de grasa ( lípidos ) por el cuerpo dentro del agua fuera de las células. Por lo general, están compuestas por 80 a 100 proteínas por partícula (organizadas por una, dos o tres ApoA ). Las partículas HDL se agrandan mientras circulan en la sangre, agregando más moléculas de grasa y transportando hasta cientos de moléculas de grasa por partícula. [2]

Descripción general

Las lipoproteínas se dividen en cinco subgrupos, según su densidad/tamaño (una relación inversa), que también se correlaciona con la función y la incidencia de eventos cardiovasculares. A diferencia de las partículas de lipoproteínas más grandes, que transportan moléculas de grasa a las células, las partículas HDL eliminan las moléculas de grasa de las células. Los lípidos transportados incluyen colesterol , fosfolípidos y triglicéridos ; las cantidades de cada uno son variables. [3]

El aumento de las concentraciones de partículas HDL se asocia con una disminución de la acumulación de aterosclerosis dentro de las paredes de las arterias, [4] reduciendo el riesgo de rupturas repentinas de placa , enfermedad cardiovascular , accidente cerebrovascular y otras enfermedades vasculares . [2] Las partículas HDL se conocen comúnmente como "colesterol bueno", porque transportan moléculas de grasa fuera de las paredes arteriales, reducen la acumulación de macrófagos y, por lo tanto, ayudan a prevenir o incluso a hacer retroceder la aterosclerosis. [5] Un nivel más alto de HDL-C puede no ser necesariamente protector contra la enfermedad cardiovascular e incluso puede ser perjudicial en cantidades extremadamente altas, [6] con un mayor riesgo cardiovascular, especialmente en pacientes hipertensos. [7]

Pruebas

Debido al alto costo de medir directamente las partículas de proteína HDL y LDL ( lipoproteína de baja densidad ), los análisis de sangre se realizan comúnmente para el valor sustituto, HDL-C, es decir, el colesterol asociado con las partículas ApoA-1 /HDL. En individuos sanos, aproximadamente el 30% del colesterol de la sangre, junto con otras grasas, es transportado por HDL. [5] Esto a menudo se contrasta con la cantidad de colesterol que se estima que se transporta dentro de las partículas de lipoproteína de baja densidad, LDL , y se llama LDL-C. Las partículas HDL eliminan las grasas y el colesterol de las células, incluso dentro del ateroma de la pared arterial , y lo transportan de regreso al hígado para su excreción o reutilización; por lo tanto, el colesterol transportado dentro de las partículas HDL (HDL-C) a veces se llama "colesterol bueno" (a pesar de ser el mismo colesterol en las partículas LDL). Las personas con niveles más elevados de HDL-C tienden a tener menos problemas de enfermedades cardiovasculares , mientras que las personas con niveles bajos de colesterol HDL-C (especialmente menos de 40 mg/dL o aproximadamente 1 mmol/L) tienen mayores tasas de enfermedades cardíacas. [8] [ necesita actualización ] Los niveles más elevados de HDL nativo se correlacionan con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular en personas sanas. [9] [ necesita actualización ]

El resto del colesterol sérico después de restar el HDL es el colesterol no HDL . La concentración de estos otros componentes, que pueden causar ateroma , se conoce como colesterol no HDL . En la actualidad, se prefiere este como marcador secundario al colesterol LDL, ya que se ha demostrado que es un mejor predictor y se calcula más fácilmente. [10]

Estructura y función

Con un tamaño que varía de 5 a 17 nm, HDL es la más pequeña de las partículas de lipoproteína . [2] Es la más densa porque contiene la mayor proporción de proteína a lípidos . [2] Sus apolipoproteínas más abundantes son apo AI y apo A-II . Se ha documentado que una variante genética rara, ApoA-1 Milano , es mucho más eficaz tanto para proteger como para hacer retroceder la enfermedad arterial, la aterosclerosis .

El hígado sintetiza estas lipoproteínas como complejos de apolipoproteínas y fosfolípidos, que se asemejan a partículas de lipoproteínas esféricas aplanadas sin colesterol, [2] cuya estructura de RMN fue publicada; [11] los complejos son capaces de recoger colesterol, transportado internamente, de las células mediante la interacción con el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) . [12] Una enzima plasmática llamada lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) convierte el colesterol libre en éster de colesterol (una forma más hidrófoba de colesterol), que luego es secuestrado en el núcleo de la partícula de lipoproteína, lo que finalmente hace que la HDL recién sintetizada asuma una forma esférica. Las partículas de HDL aumentan de tamaño a medida que circulan por la sangre e incorporan más moléculas de colesterol y fosfolípidos de las células y otras lipoproteínas, como por interacción con el transportador ABCG1 y la proteína de transporte de fosfolípidos (PLTP) . [2]

La HDL transporta el colesterol principalmente al hígado o a órganos esteroidogénicos como las glándulas suprarrenales , los ovarios y los testículos por vías tanto directas como indirectas. La HDL es eliminada por receptores de HDL como el receptor depurador BI (SR-BI), que median la captación selectiva de colesterol de la HDL. En humanos, probablemente la vía más relevante sea la indirecta, que está mediada por la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) . [2] Esta proteína intercambia triglicéridos de VLDL por ésteres de colesterol de HDL. Como resultado, las VLDL se procesan a LDL , que se eliminan de la circulación por la vía del receptor de LDL . Los triglicéridos no son estables en HDL, sino que son degradados por la lipasa hepática de modo que, finalmente, quedan pequeñas partículas de HDL, que reinician la captación de colesterol de las células. [2]

El colesterol que llega al hígado se excreta en la bilis y, por lo tanto, en el intestino, ya sea de forma directa o indirecta, después de convertirse en ácidos biliares . El suministro de colesterol HDL a las glándulas suprarrenales, los ovarios y los testículos es importante para la síntesis de hormonas esteroides . [2]

Varios pasos del metabolismo de HDL pueden participar en el transporte de colesterol desde los macrófagos cargados de lípidos de las arterias ateroscleróticas , denominados células espumosas , hasta el hígado para su secreción en la bilis. Esta vía se ha denominado transporte inverso de colesterol y se considera la función protectora clásica de HDL frente a la aterosclerosis.

La HDL contiene muchas especies de lípidos y proteínas, varias de las cuales tienen concentraciones muy bajas pero son biológicamente muy activas. Por ejemplo, la HDL y sus constituyentes proteicos y lipídicos ayudan a inhibir la oxidación , la inflamación , la activación del endotelio , la coagulación y la agregación plaquetaria . Todas estas propiedades pueden contribuir a la capacidad de la HDL para proteger de la aterosclerosis, y aún no se sabe cuáles son las más importantes. Además, una pequeña subfracción de HDL brinda protección contra el parásito protozoario Trypanosoma brucei brucei . Esta subfracción de HDL, denominada factor lítico tripanosómico (TLF), contiene proteínas especializadas que, aunque son muy activas, son exclusivas de la molécula TLF. [13]

En la respuesta al estrés , el amiloide sérico A , que es una de las proteínas de fase aguda y una apolipoproteína, se encuentra bajo la estimulación de las citocinas ( interleucina 1 , interleucina 6 ), y el cortisol producido en la corteza suprarrenal y transportado al tejido dañado incorporado en partículas HDL. En el lugar de la inflamación, atrae y activa los leucocitos. En las inflamaciones crónicas, su deposición en los tejidos se manifiesta como amiloidosis .

Se ha postulado que la concentración de partículas grandes de HDL refleja con mayor precisión la acción protectora, a diferencia de la concentración de partículas HDL totales. [14] Esta relación entre partículas grandes de HDL y partículas HDL totales varía ampliamente y solo se mide mediante ensayos de lipoproteínas más sofisticados que utilizan electroforesis (el método original desarrollado en la década de 1970) o métodos de espectroscopia de RMN más nuevos (ver también resonancia magnética nuclear y espectroscopia ), desarrollados en la década de 1990.

Subfracciones

Se han identificado cinco subfracciones de HDL. Desde la más grande (y más eficaz para eliminar el colesterol) hasta la más pequeña (y menos eficaz), los tipos son 2a, 2b, 3a, 3b y 3c. [15]

Epidemiología

Los hombres tienden a tener concentraciones de HDL notablemente más bajas, con un tamaño menor y un contenido de colesterol más bajo que las mujeres. Los hombres también tienen una mayor incidencia de enfermedad cardíaca aterosclerótica . Los estudios confirman el hecho de que el HDL tiene un papel amortiguador en el equilibrio de los efectos del estado de hipercoagulabilidad en los diabéticos tipo 2 y disminuye el alto riesgo de complicaciones cardiovasculares en estos pacientes. Además, los resultados obtenidos en este estudio revelaron que existía una correlación negativa significativa entre el HDL y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). [ cita requerida ]

Estudios epidemiológicos han demostrado que concentraciones elevadas de HDL (superiores a 60 mg/dl) tienen un valor protector contra enfermedades cardiovasculares como el ictus isquémico y el infarto de miocardio . Concentraciones bajas de HDL (inferiores a 40 mg/dl en hombres y a 50 mg/dl en mujeres) aumentan el riesgo de enfermedades ateroscleróticas . [16]

Los datos del estudio de referencia Framingham Heart Study mostraron que, para un nivel determinado de LDL, el riesgo de enfermedad cardíaca aumenta diez veces a medida que el HDL varía de alto a bajo. Sin embargo, a la inversa, para un nivel fijo de HDL, el riesgo aumenta tres veces a medida que el LDL varía de bajo a alto. [17] [18]

Incluso las personas con niveles muy bajos de LDL alcanzados mediante tratamiento con estatinas están expuestas a un mayor riesgo si sus niveles de HDL no son lo suficientemente altos. [19] [ se necesita una fuente no primaria ]

Estimación del HDL a través del colesterol asociado

Los laboratorios clínicos medían anteriormente el colesterol HDL separando otras fracciones de lipoproteínas mediante ultracentrifugación o precipitación química con iones divalentes como Mg2 + , y luego acoplando los productos de una reacción de la colesterol oxidasa a una reacción indicadora. El método de referencia todavía utiliza una combinación de estas técnicas. [20] La mayoría de los laboratorios utilizan ahora métodos analíticos homogéneos automatizados en los que las lipoproteínas que contienen apo B se bloquean utilizando anticuerpos contra la apo B, luego una reacción enzimática colorimétrica mide el colesterol en las partículas HDL no bloqueadas. [21] También se puede utilizar HPLC . [22] Se pueden medir las subfracciones (HDL-2C, HDL-3C), [23] pero no se ha determinado la importancia clínica de estas subfracciones. [24] La medición de la capacidad reactiva de la apo-A se puede utilizar para medir el colesterol HDL, pero se cree que es menos precisa. [ cita requerida ]

Rangos recomendados

La Asociación Estadounidense del Corazón , el NIH y el NCEP proporcionan un conjunto de pautas para los niveles de HDL en ayunas y el riesgo de enfermedad cardíaca . [25] [26] [27]

Un nivel alto de LDL con un nivel bajo de HDL es un factor de riesgo adicional para la enfermedad cardiovascular. [28]

Medición de la concentración y el tamaño de HDL

A medida que la tecnología ha reducido los costos y los ensayos clínicos han seguido demostrando la importancia del HDL, [29] los métodos para medir directamente las concentraciones y el tamaño del HDL (que indica la función) a menores costos se han vuelto más ampliamente disponibles y se los considera cada vez más importantes para evaluar el riesgo individual de enfermedad arterial progresiva y los métodos de tratamiento. [ cita requerida ]

Mediciones de electroforesis

Dado que las partículas HDL tienen una carga neta negativa y varían según la densidad y el tamaño, la ultracentrifugación combinada con la electroforesis se ha utilizado desde antes de 1950 para enumerar la concentración de partículas HDL y clasificarlas por tamaño con un volumen específico de plasma sanguíneo. Las partículas HDL más grandes contienen más colesterol.

Mediciones de RMN

La concentración y el tamaño de las partículas de lipoproteínas se pueden estimar utilizando huellas dactilares por resonancia magnética nuclear . [30]

Concentraciones óptimas de HDL total y grande

Las concentraciones de partículas HDL generalmente se clasifican por percentiles de tasa de eventos según las personas que participan y son monitoreadas en el ensayo MESA [31] , un estudio de investigación médica patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos.

La menor incidencia de eventos ateroscleróticos a lo largo del tiempo se produce en aquellos pacientes con las mayores concentraciones de partículas HDL totales (el cuarto superior, >75%) y las mayores concentraciones de partículas HDL grandes. En las pruebas clínicas se proporcionan rutinariamente múltiples mediciones adicionales, incluidas las concentraciones de partículas LDL, las concentraciones de partículas LDL pequeñas, las concentraciones de VLDL, las estimaciones de la resistencia a la insulina y las mediciones estándar de lípidos y colesterol (para comparar los datos plasmáticos con los métodos de estimación analizados anteriormente).

Aumentar los niveles de HDL

Si bien los niveles más altos de HDL se correlacionan con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, no se ha demostrado que ningún medicamento utilizado para aumentar el HDL mejore la salud. [2] [32] En 2017, se estaban estudiando numerosos cambios en el estilo de vida y medicamentos para aumentar los niveles de HDL. [2]

Las partículas de lipoproteína HDL que contienen apolipoproteína C3 se asocian con un mayor riesgo, en lugar de una disminución, de enfermedad cardíaca coronaria . [33]

Dieta y ejercicio

Ciertos cambios en la dieta y el ejercicio pueden tener un impacto positivo en el aumento de los niveles de HDL: [34]

La mayoría de las grasas saturadas aumentan el colesterol HDL en distintos grados, pero también aumentan el colesterol total y LDL. [48]

Drogas recreativas

Los niveles de HDL pueden aumentarse dejando de fumar [40] o con un consumo leve o moderado de alcohol . [49] [50] [51] [52] [53] [54]

En los análisis no ajustados, el consumo pasado y actual de cannabis no se asoció con niveles más altos de HDL-C. [55] Un estudio realizado en 4635 pacientes no demostró ningún efecto sobre los niveles de HDL-C (P = 0,78) [los valores medios (error estándar) de HDL-C en los sujetos de control (nunca consumidos), consumidores pasados ​​y consumidores actuales fueron 53,4 (0,4), 53,9 (0,6) y 53,9 (0,7) mg/dL, respectivamente]. [55]

Los esteroides anabólicos androgénicos exógenos , en particular los esteroides anabólicos 17α-alquilados y otros administrados por vía oral, pueden reducir el HDL-C en un 50 por ciento o más. [56] Otros agonistas del receptor de andrógenos, como los moduladores selectivos del receptor de andrógenos, también pueden reducir el HDL. Como existe cierta evidencia de que la reducción del HDL es causada por un mayor transporte inverso de colesterol , se desconoce si el efecto reductor del HDL de los agonistas del AR es pro o antiaterogénico. [57]

Medicamentos farmacéuticos y niacina

La terapia farmacológica para aumentar el nivel de colesterol HDL incluye el uso de fibratos y niacina . No se ha demostrado que los fibratos tengan un efecto sobre las muertes generales por todas las causas, a pesar de sus efectos sobre los lípidos. [58]

La niacina (ácido nicotínico, una forma de vitamina B3 ) aumenta el HDL al inhibir selectivamente la diacilglicerol aciltransferasa hepática 2, reduciendo la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL a través de un receptor HM74 [59] también conocido como receptor de niacina 2 y HM74A / GPR109A, [60] receptor de niacina 1 .

Las dosis farmacológicas (1 a 3 gramos/día) de niacina aumentan los niveles de HDL en un 10-30%, [61] convirtiéndola en el agente más potente para aumentar el colesterol HDL. [62] [63] Un ensayo clínico aleatorizado demostró que el tratamiento con niacina puede reducir significativamente la progresión de la aterosclerosis y los eventos cardiovasculares. [64] Los productos de niacina vendidos como "sin rubor", es decir , sin efectos secundarios como " rubor de niacina ", sin embargo, no contienen ácido nicotínico libre y, por lo tanto, son ineficaces para aumentar el HDL, mientras que los productos vendidos como "liberación sostenida" pueden contener ácido nicotínico libre, pero "algunas marcas son hepatotóxicas"; por lo tanto, la forma recomendada de niacina para aumentar el HDL es la preparación más barata de liberación inmediata. [65] Tanto los fibratos como la niacina aumentan la homocisteína tóxica arterial , un efecto que se puede contrarrestar consumiendo también un multivitamínico con cantidades relativamente altas de vitaminas B, pero múltiples ensayos europeos de los cócteles de vitaminas B más populares, un ensayo que muestra una reducción promedio del 30% en la homocisteína, aunque no muestra problemas, tampoco ha demostrado ningún beneficio en la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares. Un estudio de 2011 sobre niacina de liberación prolongada (Niaspan) se detuvo temprano porque los pacientes que agregaron niacina a su tratamiento con estatinas no mostraron un aumento en la salud cardíaca, pero sí experimentaron un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular. [66]

Por el contrario, si bien el uso de estatinas es eficaz contra los niveles altos de colesterol LDL, la mayoría tiene poco o ningún efecto en el aumento del colesterol HDL. [62] Sin embargo, se ha demostrado que la rosuvastatina y la pitavastatina aumentan significativamente los niveles de HDL. [67]

Se ha demostrado que Lovaza aumenta el colesterol HDL. [68] Sin embargo, la mejor evidencia hasta la fecha sugiere que no tiene ningún beneficio para la prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular.

El modulador PPAR GW501516 ha demostrado tener un efecto positivo sobre el colesterol HDL [69] y ser un antiaterogénico en los casos en que el colesterol LDL es un problema. [70] Sin embargo, la investigación sobre el fármaco se ha interrumpido después de que se descubriera que causaba un rápido desarrollo de cáncer en varios órganos de ratas. [71] [72]

Véase también

Referencias

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