La apolipoproteína AI Milano (también ETC-216 , ahora MDCO-216 ) es una variante mutada natural de la proteína apolipoproteína A1 que se encuentra en la HDL humana , la partícula de lipoproteína que transporta el colesterol desde los tejidos hasta el hígado y está asociada con la protección contra las enfermedades cardiovasculares . La apoA-I Milano fue identificada por primera vez por el Dr. Cesare Sirtori en Milán , quien también demostró que su presencia reducía significativamente las enfermedades cardiovasculares , aunque causaba una reducción en los niveles de HDL y un aumento en los niveles de triglicéridos . [1]
La mutación ApoA-I Milano fue encontrada por investigadores de la Universidad de Milán después de su investigación de 1974 de un fenotipo de HDL bajo / triglicéridos altos exhibido por Valerio Dagnoli de Limone sul Garda , un pequeño pueblo en el norte de Italia . [2] : 163 Limone tenía solo 1,000 habitantes en ese momento y cuando se realizaron análisis de sangre en toda la población del pueblo, se encontró que la mutación estaba presente en aproximadamente el 3,5% de la población local. [2] : 163 La mutación se atribuyó a un hombre, Giovanni Pomarelli, [3] que nació en el pueblo en 1780 y la transmitió a su descendencia. [4] [2] : 163 [5] Se caracteriza por el reemplazo de arginina por cisteína en la posición 173 (197 para UniProt). [6] La mutación se conoce en la nomenclatura del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) como rs28931573. [7]
En la década de 1990, los investigadores del Centro Médico Cedars-Sinai demostraron que la inyección de una versión sintética de la ApoA-I mutante en conejos y ratones podía revertir la acumulación de placa vascular . [2] : 164
El primer estudio sobre el uso de la ApoA-I mutante en humanos se llevó a cabo mediante una colaboración tripartita entre la Universidad de Milán y las empresas Pharmacia y Upjohn en 1996, centrándose en el tratamiento de la aterosclerosis . [2] : 164
El ensayo ApoA-I Milano, publicado en JAMA en 2003, [8] fue el primer ensayo publicado controlado con placebo, de dos dosis, en humanos. Se trató de un ensayo de prevención secundaria en el que los participantes fueron individuos que se presentaron en un hospital participante con angina inestable y aceptaron dar su consentimiento para un ensayo riguroso, mucho más allá de las pruebas y el tratamiento de la práctica clínica habitual, para probar si esta variante de la proteína HDL, que fue tan eficaz en animales, también funcionaría en humanos. Este ensayo fue iniciado por Steven Nissen de la Clínica Cleveland después de que Roger Newton de Esperion lo impulsara a examinar los efectos de la proteína mutante mediante imágenes de ultrasonido intravascular . [2] : 164 Esperion proporcionó la proteína, cuyo nombre en código era ETC-216, durante la duración del ensayo. [8] : 2293
Debido a su eficacia potencial, se especuló que el desarrollo de ApoA-I Milano sintético podría ser un factor clave en la erradicación de la enfermedad cardíaca coronaria . [9]
Esperion Therapeutics , una start-up de capital de riesgo de alta tecnología, demostró su eficacia tanto en animales como en seres humanos, gastando muchos millones de dólares durante varios años para llevar a cabo un único ensayo en seres humanos que mostró una eficacia impresionante y rápida mediante ecografía intravenosa de las arterias coronarias. Sin embargo, durante el transcurso del proyecto produjeron sólo suficiente ApoA-I Milano para tratar parcialmente a treinta de las cuarenta y cinco personas del ensayo aleatorio, administrándoles una dosis semanal a cada una durante cinco semanas. Los resultados del ensayo se publicaron en JAMA (5 de noviembre de 2003). [8]
Actualmente, no hay medicamentos basados en ApoA-1 Milano disponibles comercialmente. Los derechos de ApoA-I Milano fueron adquiridos en 2003 por Pfizer . Conocida clínicamente como ETC-216, Pfizer no adelantó los ensayos, probablemente porque la proteína compleja es muy cara de producir y debe administrarse por vía intravenosa , lo que limita su aplicación en comparación con los medicamentos orales. [10] [11]
Pfizer, después de que el agente CETP torcetrapib fracasara en un gran ensayo de seguridad en humanos, decidió abandonar el mercado cardiovascular en 2008, aunque continúa comercializando Lipitor agresivamente.
Esperion, que Pfizer vendió en 2008, [12] ha vuelto a funcionar y continúa trabajando en terapias miméticas de HDL. [13] La empresa estableció un acuerdo con TransGenRx como fuente de proteínas. [14]
SemBioSys Genetics Inc., con sede en Calgary, era una empresa de biotecnología que utilizaba cártamo para desarrollar cantidades comerciales de ApoA-I Milano. [ cita requerida ] El 11 de octubre de 2011, SemBioSys Genetics firmó un acuerdo de colaboración de plataforma y comercialización de múltiples productos con Tasly Pharmaceuticals de Tianjin (China). En mayo de 2012, SemBioSys finalizó sus operaciones y anunció que Tasly había rescindido su acuerdo. [15]
El 22 de diciembre de 2009, The Medicines Company [1] anunció que había firmado un acuerdo de licencia mundial exclusivo con Pfizer Inc. para ApoA-I Milano, que luego rebautizó como MDCO-216. [16] [17]
El 12 de julio de 2010, The Medicines Company firmó un contrato de desarrollo y fabricación farmacéutica con OctoPlus (una empresa de desarrollo y administración de fármacos con sede en los Países Bajos) para llevar a cabo el desarrollo de procesos y la fabricación clínica de MDCO-216. [18] Después de que un estudio de prueba no logró producir resultados suficientemente significativos en comparación con otros fármacos que se estaban probando, en 2016 The Medicines Company interrumpió el desarrollo de MDCO-216. [19]
Cardigant Medical es una empresa de biotecnología con sede en Los Ángeles que trabajó en la comercialización de ApoA-I Milano para tratar diversas enfermedades vasculares. Hasta 2021, no se han reportado nuevos ensayos ni comercialización, y el dominio web del sitio web de la empresa (http://www.cardigant.com Archivado el 20 de junio de 2019 en Wayback Machine ) ha expirado.
