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Receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico

El receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA 2 ), también conocido como GPR109A y receptor de niacina 1 (NIACR1), es una proteína que en humanos está codificada (su formación está dirigida) por el gen HCAR2 y en roedores por el gen Hcar2 . [5] [6] [7] [8] El gen HCAR2 humano está ubicado en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 12 en la posición 24.31 (anotado como 12q24.31). [9] Al igual que los otros dos receptores de ácido hidroxicarboxílico , HCA 1 y HCA 3 , HCA 2 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) ubicado en la membrana superficial de las células. [5] [10] HCA 2 se une y, por lo tanto, es activado por el ácido D-β-hidroxibutírico (en adelante denominado ácido β-hidroxibutírico), ácido butírico y niacina (también conocido como ácido nicotínico). [7] [8] Los ácidos β-hidroxibutírico y butírico se consideran los agentes endógenos que activan el HCA 2 . En condiciones normales, los niveles sanguíneos de niacina son demasiado bajos para hacerlo: se administra como fármaco en dosis altas para alcanzar niveles que activen el HCA 2 . [11]

El ácido β-hidroxibutírico, el ácido butírico y la niacina tienen acciones que son independientes del HCA 2. Por ejemplo: 1) el ácido β-hidroxibutírico activa el receptor de ácidos grasos libres 3 [12] e inhibe algunas histonas desacetilasas que regulan la expresión de varios genes, aumentan la producción de trifosfato de adenosina mitocondrial y promueven las defensas antioxidantes ; [13] 2) el ácido butírico activa el receptor de ácidos grasos libres 2 y, al igual que el ácido β-hidroxibutírico, activa el receptor de ácidos grasos libres 3 [14] e inhibe algunas histonas desacetilasas; [15] y 3) la niacina es un precursor de NAD + (ver nicotinamida adenina dinucleótido ) que, cuando se convierte en NAD +, puede alterar más de 500 reacciones enzimáticas que desempeñan funciones clave en la regulación de la inflamación , las funciones mitocondriales , la autofagia y la apoptosis . [13] En consecuencia, los estudios que examinan las funciones de HCA 2 en función de las acciones del ácido butírico, ácido β-hidroxibutírico, niacina u otros activadores de HCA 2 deben proporcionar datos que indiquen que realmente lo hacen activando HCA 2. Una forma comúnmente utilizada para hacer esto es demostrar que los activadores no tienen efectos o tienen efectos reducidos en células o animales knock out del gen Hca2 (es decir, células o animales a los que se les eliminaron o inactivaron sus genes HCa2 ) o células o animales knock down del gen (es decir, células o animales a los que se les redujo en gran medida la capacidad de sus genes HCa2 para expresar HCA 2 ). [16] Los estudios informados aquí sobre los activadores de HCA 2 se centran en aquellos que incluyeron experimentos en células y animales knock out y/o knockdown del gen Hca2 .

Estudios, realizados principalmente en animales y células tomadas de animales o humanos, muestran o sugieren que la HCA 2 funciona para 1) inhibir la lipólisis y 2) inhibir la inflamación y, por lo tanto, suprimir el desarrollo de ciertas enfermedades en las que la inflamación contribuye a su desarrollo y/o gravedad. [13] [17] [18] Estas enfermedades incluyen: aterosclerosis , [19] accidente cerebrovascular , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , esclerosis múltiple , dolor patológico (es decir, dolor debido a la activación anormal de las neuronas ), [13] mastitis , [20] hepatitis debido al consumo excesivo de alcohol, [21] enfermedades inflamatorias del intestino , cáncer de colon , [22] y, posiblemente, psoriasis [23] y daño cerebral debido al consumo excesivo de alcohol. [24]

AHC2y HCA3Proteínas homodímeras y heterodímeras

El HCA 2 se forma comúnmente y se considera un homodímero , es decir, que está compuesto por dos proteínas HCA 2 unidas . Sin embargo, se ha detectado un heterodímero compuesto por la proteína HCA 2 unida a la proteína HCA 3 en células HEK 293 de riñón embrionario humano . Los genes humanos HCAR2 y HCAR3 se encuentran uno al lado del otro en el cromosoma 12 en la posición 24.31 y tienen una homología de secuencia de aminoácidos superior al 95%. Si bien no parece haber una diferencia significativa en las respuestas desencadenadas por la activación de células que expresan el homodímero HCA 2 frente a las proteínas heterodímeras HCA 2 /HCA 3 , se necesitan más estudios para confirmarlo. [13] Además: 1) HCA 2 y HCA 1 se encuentran en la mayoría de las especies de mamíferos, pero HCA 3 se encuentra solo en primates superiores [5] y 2) las proteínas monodiméricas HCA 2 y HCA 3 pueden mostrar sensibilidades de ligando muy diferentes, por ejemplo, la niacina se une y activa HCA 2, pero no se une o se une débilmente y activa HCA 3. [ 25] Los estudios sobre HCA 2 en células y tejidos humanos no han determinado hasta qué punto estas células y tejidos también expresan HCA 3 y forman heterodímeros HCA 3 -HCA 3. Es posible que sea necesario revisar los estudios citados aquí si estudios futuros encuentran que los heterodímeros HCA 2 -HCA 3 están involucrados en los efectos de los "activadores de HCA 2 ". [13]

Células y tejidos que expresan HCA2

La HCA 2 se expresa en: 1) ciertas células del sistema inmunitario , por ejemplo, neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas dérmicas , [18] y linfocitos ; [13] 2) células del intestino delgado y del epitelio del colon que miran hacia el lumen intestinal ; [26] 3) las células epiteliales de la piel , los queratinocitos y las células de Langerhans ; [27] 4) células grasas del tejido adiposo marrón y blanco; [28] 5) células del epitelio de la glándula mamaria ; [20] 6) hepatocitos ; 7) osteoclastos multinucleados en los tejidos óseos; 8) podocitos renales ; [13] y 9) células del sistema nervioso , por ejemplo, las células de la microglia en la corteza cerebral y el hipocampo del cerebro , [24] las células del epitelio pigmentario de la retina del ojo , [29] [30] los astrocitos y neuronas en la médula ventrolateral rostral del cerebro , y las células gliales de Schwann y satélite del sistema nervioso periférico . [13]

AHC2agentes activadores

Además del ácido butírico, el ácido β-hidroxibutírico y la niacina, se ha informado que los siguientes agentes activan el HCA 2 : fumarato de monometilo , [27] fumarato de dimetilo (el fumarato de dimetilo es un profármaco , es decir, no activa directamente el HCA 2 pero se convierte rápidamente en los intestinos de los animales en fumarato de monometilo [23] [31] ), [13] [32] Acifran (Acifran también se une al HCA 3 pero con menos afinidad por él que por el HCA 3 [25] ), Acipimox , SCH 900271 , [27] MK-6892, [33] MK-1903, [34] GSK256073, [35] y N2L. [36]

AHC2La función de en la lipólisis

La lipólisis es la vía metabólica en la que los triglicéridos se hidrolizan , es decir, se descomponen enzimáticamente, en sus componentes ácidos grasos libres y glicerol . La activación de esta vía lleva a las células grasas a liberar los ácidos grasos recién liberados en la circulación y, por lo tanto, aumenta los niveles séricos de ácidos grasos libres; la inhibición de esta lipólisis conduce a caídas en los niveles séricos de ácidos grasos libres. La inyección intravascular de niacina en ratones de control redujo rápidamente sus niveles séricos de ácidos grasos, pero no lo hizo en ratones knock out del gen Hcar2 . Por lo tanto, HCA 2 funciona para inhibir la lipólisis y reducir los niveles séricos de ácidos grasos en ratones. [37] La ​​niacina también inhibe la lipólisis para reducir los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres en humanos. Además, el fármaco activador de HCA 2 , MK-1903, cuando fue tomado por vía oral por voluntarios sanos en ensayos clínicos de fase 1 y 2 , redujo drásticamente sus niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Al igual que la niacina, el enrojecimiento fue el único efecto adverso importante del fármaco. Sin embargo, a diferencia de la niacina, MK-1903 tuvo efectos mucho menores que la niacina en los niveles plasmáticos de triglicéridos y HDL-c] (es decir, lipoproteína de alta densidad asociada al colesterol ), que son los objetivos terapéuticos de la niacina para tratar la hiperlipidemia primaria y la hipertrigliceridemia . Estos hallazgos sugieren, pero necesitan más estudios para determinar , si la niacina y Mk-1903 inhiben la lipólisis en humanos al activar HCA 2. [38] Los estudios sugieren que HCA 1 y, posiblemente, HCA 3 también inhiben la lipólisis. [27]

AHC2Funciones del hígado en diversas enfermedades

Aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad arterial inflamatoria crónica que puede causar el estrechamiento u oclusión de las arterias y, por lo tanto, varias enfermedades cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares . En un modelo murino ApoE−/− de aterosclerosis , los ratones fueron alimentados con una dieta rica en colesterol (es decir, promotora de la aterosclerosis) simultáneamente con ácido β-hidroxibutírico, nicotina o agua salada diariamente durante 9 semanas. Las aortas de los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico y niacina tuvieron mucha menos evidencia histológica de aterosclerosis (es decir, menos placas ateroscleróticas , depósitos de lípidos y macrófagos M1 infiltrados que promueven la inflamación ) que los ratones tratados con agua salada. Los ratones alimentados con ácido β-hidroxibutírico también tenían niveles plasmáticos sanguíneos significativamente más bajos de tres citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral-α , interleucina-6 e interleucina-1β , que los ratones tratados con agua salada. Estudios posteriores encontraron que 1) el ácido β-hidroxibutírico inhibió la maduración simulada por lipopolisacáridos de macrófagos derivados de médula ósea normal a macrófagos M1, pero no lo hizo en macrófagos tomados de las médulas óseas de ratones knock out del gen Hcar2 y 2) los ratones construidos para tener knock out del gen Hcar2 pero sin células de médula ósea normales que fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico tuvieron significativamente más evidencia de inflamación arterial y aterosclerosis que los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico que tenían células de médula ósea normales. Estos resultados indican que los efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos del ácido β-hidroxibutírico en ratones ApoE−/− dependen de las células que expresan HCA 2 derivadas de la médula ósea, posiblemente macrófagos M1. Se necesitan más estudios para determinar si el HCA 2 actúa para suprimir el desarrollo y/o la progresión de la aterosclerosis humana. [13] [39]

Ataque

El accidente cerebrovascular es el desarrollo de una disfunción cerebral persistente causada por la interrupción del flujo sanguíneo y el daño posterior al cerebro. La inflamación que se desarrolla en las áreas dañadas del cerebro causa más daño cerebral. [13] Los estudios han informado que HCA 2 reduce la inflamación y, por lo tanto, la extensión del daño cerebral en modelos animales de accidente cerebrovascular. Los ratones que tenían una porción distal de sus arterias cerebrales medias ocluidas fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico o niacina poco antes y hasta 48 horas después de ocluir la arteria. Los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico tenían menos tejido cerebral dañado y mejores desempeños en la prueba de esquina (es decir, los ratones de control, pero no los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico, tendieron a girar hacia el lado opuesto al sitio cerebral dañado). El ácido β-hidroxibutírico no redujo el daño cerebral ni mejoró el desempeño en la prueba de esquina en ratones knock out del gen Hca2 . La niacina también redujo el tamaño del sitio cerebral dañado en ratones normales, pero no en ratones knock out del gen Hca2 . Además, los ratones alimentados con una dieta cetogénica durante 14 días (lo que aumentó sus niveles plasmáticos de ácido β-hidroxibutírico) también tuvieron reducciones en el tamaño de los sitios dañados de sus cerebros. La dieta no tuvo tal efecto en ratones knock out del gen Hca2 . Estudios posteriores indicaron que el efecto de la niacina en la reducción del tamaño de los sitios dañados del cerebro involucraba la estimulación de monocitos y/o macrófagos portadores de HCA2 para producir prostaglandina D2 . [40] (La prostaglandina D2 tiene acciones antiinflamatorias. [41] ) Finalmente, varios otros estudios, aunque no examinaron animales knock out o knockdown del gen Hcar2 , informaron que el ácido β-hidroxibutírico, la niacina, el monometilfumarato y el dimetilfumarato redujeron la inflamación, el daño tisular y/o los síntomas en modelos animales de oclusión de la arteria cerebral media de accidente cerebrovascular. Estos resultados indican que HCA 2 reduce las consecuencias clínicas del accidente cerebrovascular en roedores y respaldan estudios adicionales que pueden conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para el accidente cerebrovascular en humanos. [13]

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia que se asocia con la activación de las células microgliales proinflamatorias del cerebro; el aumento de la producción de citocinas proinflamatorias ; y la acumulación en el cerebro de a) placas amiloides extracelulares que consisten en proteína amiloide-β mal plegada , b) proteína precursora amiloide-beta (que se descompone enzimáticamente a proteína amiloide-β), y c) agregados intracelulares de proteína tau hiperfosforilada . Las personas con enfermedad de Alzheimer comúnmente muestran deterioros progresivos en las funciones cognitivas , conductuales y sensoriomotoras [42] junto con acumulaciones crecientes de proteínas amiloide-β agregadas (que pueden ser un factor clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer). [43] En el modelo murino 5XFAD de la enfermedad de Alzheimer, los ratones fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico o un placebo. En comparación con los ratones tratados con placebo, los ratones con ácido β-hidroxibutírico mostraron mejores resultados en pruebas cognitivas /de memoria; niveles cerebrales más bajos de las citocinas proinflamatorias interleucina-1 beta , factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6 ; niveles más bajos de proteína precursora beta amiloide cerebral y proteína β amiloide; y niveles más altos de neprilisina , una enzima que degrada las proteínas amiloides y es esencial para prevenir la enfermedad de Alzheimer en ratones (es decir, los ratones que carecen de un gen funcional que codifica la neprilisina desarrollan síntomas similares a la enfermedad de Alzheimer). [13] [42] En otro estudio, los ratones 5xFAD que recibieron ácido β-hidroxibutírico por vía subcutánea durante 28 días mostraron mejores funciones cognitivas, niveles más bajos de acumulación de péptido Aβ en el cerebro y una mayor activación de las células de la microglia en el cerebro en comparación con los ratones tratados con placebo. Además, los niveles de ARN mensajero de HCA 2 aumentaron en los cerebros de estos ratones durante el período de deposición de placa activa. (Los tejidos cerebrales post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer también contenían niveles más altos de ARN mensajero de HCA 2 que los de individuos que no tenían enfermedad de Alzheimer). [42] En un tercer estudio, los ratones de control 5XFAD que tenían niveles normales de HCA 2 o tenían su gen Hca2 eliminado fueron tratados con una formulación de niacina aprobada por la FDA, Niaspan. Los ratones de control tratados con Niaspan tenían menos neuronas cerebrales. Pérdidas, menos placas cerebrales y más pequeñas, y mejor memoria (medida en una prueba de laberinto en Y) que los ratones no tratados con Niaspan: Niaspan no produjo estos cambios en ratones knock out del gen Hca2 . [43] Estos resultados indican que HCA 2 suprime la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón y respaldan estudios adicionales con el objetivo final de determinar si los activadores de HCA 2 serían una adición útil al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [13] [34] [42] [43]

Enfermedad de Parkinson

Las personas con enfermedad de Parkinson desarrollan progresivamente menos control de sus movimientos motores en asociación con pérdidas progresivamente mayores de neuronas dopaminérgicas dentro de la subdivisión pars compacta de la sustancia negra de su cerebro . Después de tiempos más prolongados con la enfermedad, las personas también pueden desarrollar síntomas cognitivos que empeoran y, en última instancia, demencia por enfermedad de Parkinson . [44] Algunos estudios sugieren que HCA 2 puede actuar para suprimir la progresión de esta enfermedad. En un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson, los ratones macho de control y los ratones macho knock out del gen Hcar2 recibieron inyecciones de lipopolisacárido (una toxina bacteriana que induce inflamación ) en la sustancia negra derecha de sus cerebros y fueron examinados 28 días después de las inyecciones. En comparación con los ratones de control, los ratones knock out del gen Hcar2 evidenciaron mayores lesiones en sus neuronas dopaminérgicas, déficits motores más severos y más inflamación a juzgar por los niveles de tres citocinas proinflamatorias (es decir, interleucina-6, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α) en sus tejidos del mesencéfalo y suero . Estudios posteriores examinaron ratones a los que se les había eliminado el gen Hcar2 en su microglia pero no en otros tejidos. Siguiendo el protocolo de inyección de lipopolisacárido que se acaba de describir, los ratones fueron alimentados con una solución de niacina durante 28 días. Este régimen alivió las lesiones de las neuronas dopaminérgicas y los déficits motores en los ratones de control, pero no en los ratones construidos para tener células microgliales knock out del gen Hcar2 . [45] En el modelo de enfermedad de Parkinson inducida por MPTP , los ratones recibieron inyecciones intraperitoneales de MPTP o un placebo (p. ej., agua salada) diariamente durante 7 días, seguido de alimentación diaria (por sonda ) de un placebo de agua salada, ácido butírico o fumarato de monometilo durante 14 días. En comparación con los ratones no tratados con MPTP, los ratones tratados con MPTP seguido de agua salada desarrollaron funciones motoras defectuosas según lo definido en tres pruebas diferentes, niveles más bajos de dopamina en su cuerpo estriado, activación de la microglía en su sustancia negra y evidencia de inflamación sistémica (es decir, niveles séricos aumentados de las citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral-α e interleucina-6). Los ratones tratados con MPTP seguido de ácido butírico o fumarato de monometilo estuvieron significativamente protegidos de desarrollar estos cambios. Estudios posteriores sugirieron que la activación de HCA 2 en las células microgliales estimuló su cambio de un fenotipo proinflamatorio a antiinflamatorio .[46] Estos resultados indican que HCA 2 suprime la inflamación, el daño neuronal y los síntomas neurológicos en modelos de enfermedad de Parkinson en ratones y sugieren que los agentes que activan este receptor pueden ser útiles en el tratamiento y, por lo tanto, deberían estudiarse más a fondo en humanos con esta enfermedad. [13] [45] [46]

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante autoinmune en la que el sistema inmunológico de un individuo causa una destrucción basada en la inflamación de la vaina de mielina que rodea las neuronas en el sistema nervioso central . Esto altera las funciones de las neuronas afectadas y causa varios síntomas neurológicos dependiendo de qué neuronas estén dañadas. [13] En un modelo murino experimental de encefalomielitis autoinmune de esclerosis múltiple, los ratones que tomaron dimetilfumarato oral tuvieron menos infiltración de células inmunes y desmielinización en sus médulas espinales y mejoró la función motora en comparación con los ratones no tratados con dimetilfumarato. Estas mejoras inducidas por dimetilfumarato no ocurrieron en ratones knock out del gen Hcar2 . [13] [47] Los estudios en células microgliales murinas cultivadas tratadas con lipopolisacáridos encontraron que el monometilfumarato cambió las células de un fenotipo proinflamatorio a uno antiinflamatorio . Las células microgliales pretratadas con un anticuerpo que se une y, por lo tanto, bloquea la activación de HCA 2 no mostraron estos cambios fenotípicos. Estos estudios indican que HCA 2 actúa para suprimir la inflamación y, por lo tanto, los síntomas neurológicos en un modelo de ratón de esclerosis múltiple. En 2013, la Administración Federal de Medicamentos aprobó el dimetilfumarato (nombre comercial Tecfidera [31] ) para el tratamiento de la esclerosis múltiple. [5] Aunque ahora se considera como una de las terapias de primera línea (es decir, la primera utilizada) para tratar esta enfermedad, el mecanismo de acción del dimetilfumarato , incluido su impacto en HCA 2 en la esclerosis múltiple humana, aún no se ha definido [31] y necesita ser estudiado. [13]

Dolor patológico

El dolor patológico se debe a la activación anormal de neuronas en las vías de señalización del dolor ) [13] [48] Por ejemplo, las neuronas en el asta posterior de la columna vertebral de la médula espinal son parte de una vía de señalización del dolor. La activación excesiva de estas neuronas causada por la inflamación estimula la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina-2 y factor de necrosis tumoral-α) y dolor nociplásico persistente . [48] Numerosos estudios en ratones y ratas han informado que el ácido β-hidroxibutírico, el dimetilfumarato y el MK-1903 tienen efectos analgésicos en modelos de hipersensibilidad térmica y mecánica debido a fractura de hueso tibial, degeneración del disco intervertebral , artritis completa inducida por adyuvante de Freund, lupus eritematoso sistémico y constricción crónica del nervio ciático . [13] En el modelo de ratón de dolor inducido por la constricción crónica del nervio ciático, los efectos analgésicos del ácido β-hidroxibutírico y el fumarato de dimetilo no se produjeron en los ratones con el gen Hca2 inactivado . [49] Estos resultados indican que el HCA2 suprime varios tipos de dolor patológico en ratones y respaldan los estudios para saber si lo hace en humanos. [13]

Mastitis

La mastitis es una inflamación del tejido mamario relacionada con una infección o estéril. En un modelo murino de mastitis , ratones hembras pospreñadas bebieron agua normal o que contenía niacina durante 26 días y luego recibieron inyecciones de lipopolisacáridos en el cuarto par de sus glándulas mamarias . Al día siguiente se examinó cada glándula mamaria. Los ratones alimentados con agua pura tuvieron una inflamación extensa de sus glándulas mamarias inyectadas con lipopolisacáridos, niveles elevados de citocinas proinflamatorias en las glándulas mamarias (es decir, interleucina-6, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α), anomalías estructurales graves como paredes engrosadas alrededor de los alvéolos productores de leche de sus mamas y ruptura de la barrera sangre-leche que evita el intercambio incontrolado de componentes entre la sangre y la leche alveolar. Las glándulas mamarias de los ratones de control alimentados con niacina e inyectados con lipopolisacáridos tuvieron muchos menos de estos cambios, pero no los ratones knock out del gen Hca2 alimentados con niacina. Estos resultados indican que HCA 2 funciona para suprimir la inflamación y las lesiones tisulares que se desarrollan en un modelo de mastitis en ratones. [20] HCA 2 puede desempeñar un papel similar en los bovinos : las vacas lecheras con mastitis que fueron alimentadas con niacina durante 7 días mostraron disminuciones en sus niveles séricos y de leche de citocinas proinflamatorias (es decir, factor de necrosis tumoral-α, interleucina-6 e interleucina-1β) y menos células en su leche en comparación con las vacas con mastitis que no fueron tratadas con niacina. También se observó que los niveles de tejido mamario de HCA 2 fueron más altos en las vacas con mastitis que en las que no la padecían. [50] Por lo tanto, HCA 2 puede resultar un objetivo para el tratamiento de la mastitis en vacas y podría ser útil para examinar sus funciones en la mastitis humana. [20] [50]

Hepatitis alcohólica

En un modelo de hepatitis inducida por alcohol , los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico mostraron menos evidencia de inflamación hepática en comparación con los ratones de control, como lo indican sus: 1) niveles plasmáticos más bajos de alanina transaminasa (una enzima liberada en el torrente sanguíneo por las células hepáticas dañadas); 2) menor esteatosis hepática (es decir, niveles más bajos de grasa hepática); y 3) menor cantidad de neutrófilos promotores de inflamación , mayor cantidad de macrófagos M2 supresores de inflamación y niveles más altos de ARN mensajero que codifica una citocina supresora de inflamación, IL-10 , en sus hígados. Los efectos reductores de la inflamación del ácido β-hidroxibutírico no ocurrieron en ratones knock out del gen Hcar2 . En estudios humanos, la concentración de ácido β-hidroxibutírico en los hígados de diez pacientes con hepatitis alcohólica fue significativamente menor que la de los individuos normales. Estos hallazgos indican que el HCA 2 actúa para reducir la gravedad de la hepatitis inducida por alcohol en ratones y sugieren que también puede hacerlo, y por lo tanto debería estudiarse más a fondo, en humanos. [21]

Enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer de colon

Las enfermedades inflamatorias del intestino , es decir, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn , son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal que pueden progresar a cáncer de colon . [22] El cáncer de colon, incluso si no está precedido por una enfermedad inflamatoria del intestino, comúnmente muestra la presencia de la respuesta inflamatoria que se monta para combatir los microorganismos intestinales invasores . En un modelo murino de colitis, a las ratas se les administró niacina o agua durante 2 semanas, se les administraron inyecciones rectales diarias del agente inductor de colitis, yodoacetamida , y se sacrificaron el día 15. En comparación con las ratas tratadas con agua, las ratas tratadas con niacina desarrollaron una colitis más leve definida por menores disminuciones en el peso corporal, menores disminuciones en el peso del colon y menores aumentos en los niveles de mieloperoxidasa en el tejido del colon, un indicador de infiltración de células inflamatorias (es decir, leucocitos polimorfonucleares ). En un modelo murino de colitis que conduce a cáncer de colon, los ratones fueron tratados con sulfato de dextrano sódico para producir colitis y una inyección intraperitoneal de azoximetano , un carcinógeno que causa cáncer de colon . En este modelo murino Apc Min/+ : 1) los ratones alimentados con una dieta que redujo en gran medida los niveles de ácido butírico en el colon desarrollaron colitis y numerosos pólipos de colon potencialmente precancerosos ; 2) los ratones alimentados con una dieta normal tuvieron menos de estos cambios; y 3) el tratamiento con niacina de los ratones alimentados con la dieta reductora de ácido butírico suprimió estos cambios, pero no lo hizo en los ratones knock out del gen Hcar2 en la dieta reductora de ácido butírico. [22] Por lo tanto, HCA 2 actúa para inhibir la colitis en modelos de colitis de rata así como en ratones y en el modelo de colitis ulcerosa de ratón redujo la formación de pólipos potencialmente precancerosos. [22] En estudios realizados en humanos, los niveles de ARN mensajero que codifica HCA 2 en 18 individuos con cáncer de colon fueron mucho más bajos en sus cánceres que en sus tejidos de colon normales y también fueron más bajos en 10 líneas celulares de cáncer de colon humano que en 2 líneas celulares de colon humano no cancerosas. (Los niveles de ARN mensajero de HCA 3 también fueron más bajos en el cáncer de colon que en el tejido de colon no canceroso de los pacientes). Además, se ha sugerido que los individuos que tienen enfermedad inflamatoria intestinal y consumen una dieta que aumenta sus niveles de ácido β-hidroxibutírico y butírico muestran mejoras clínicas en su enfermedad y una tasa reducida de progresión a cáncer de colon. [26]Estos hallazgos sugieren que los cánceres de colon humanos no precedidos por una enfermedad inflamatoria intestinal están asociados con reducciones en la expresión de HCA 2 (y HCA 3 ) debido al silenciamiento genético , que las reducciones de HCA 2 (y/o HCA 3 ) pueden estar involucradas en el desarrollo y/o progresión de estos cánceres. [51] [52] y que HCA 2 puede actuar para suprimir la colitis ulcerosa humana así como su progresión al cáncer de colon. [26]

Otras enfermedades

Se ha demostrado que los activadores de HCA 2 suprimen la inflamación y la gravedad de la enfermedad en otros dos modelos animales. Sin embargo, estos estudios no examinaron animales con el gen Hca2 inactivado o inactivado. Estos modelos se utilizan para la psoriasis [23] y la inflamación, las lesiones y las anomalías del comportamiento del tejido cerebral causadas por el alcohol . [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000182782 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000045502 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcd Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (junio de 2011). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXXII: Nomenclatura y clasificación de los receptores de ácido hidroxicarboxílico (GPR81, GPR109A y GPR109B)". Pharmacological Reviews . 63 (2): 269–90. doi : 10.1124/pr.110.003301 . PMID  21454438. S2CID  6766923.
  6. ^ Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (junio de 2002). "Identificación de genes de receptores acoplados a proteína G a partir de la secuencia del genoma humano". FEBS Letters . 520 (1–3): 97–101. doi : 10.1016/S0014-5793(02)02775-8 . PMID  12044878. S2CID  7116392.
  7. ^ ab Wise A, Foord SM, Fraser NJ, Barnes AA, Elshourbagy N, Eilert M, Ignar DM, Murdock PR, Steplewski K, Green A, Brown AJ, Dowell SJ, Szekeres PG, Hassall DG, Marshall FH, Wilson S, Pike NB (marzo de 2003). "Identificación molecular de receptores de alta y baja afinidad para el ácido nicotínico". The Journal of Biological Chemistry . 278 (11): 9869–74. doi : 10.1074/jbc.M210695200 . PMID  12522134.
  8. ^ ab Soga T, Kamohara M, Takasaki J, Matsumoto S, Saito T, Ohishi T, Hiyama H, Matsuo A, Matsushime H, Furuichi K (marzo de 2003). "Identificación molecular del receptor de ácido nicotínico". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 303 (1): 364–9. doi :10.1016/S0006-291X(03)00342-5. PMID  12646212.
  9. ^ "Entrez Gene: GPR109A Receptor acoplado a proteína G 109A".
  10. ^ S Offermanns, SL Colletti, AP IJzerman, TW Lovenberg, G Semple, A Wise, MG Waters. "Receptores de ácido hidroxicarboxílico". Guía de farmacología de la IUPHAR/BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 13 de julio de 2018 .{{cite web}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  11. ^ Ikeda T, Nishida A, Yamano M, Kimura I (noviembre de 2022). "Receptores de ácidos grasos de cadena corta y microbiota intestinal como dianas terapéuticas en enfermedades metabólicas, inmunitarias y neurológicas". Farmacología y terapéutica . 239 : 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273 . PMID  36057320. S2CID  251992642.
  12. ^ Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, Irie J, Tsujimoto G, Satoh-Asahara N, Itoh H, Kimura I (noviembre de 2019). "El receptor de cuerpos cetónicos GPR43 regula el metabolismo de los lípidos en condiciones cetogénicas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (47): 23813–23821. Bibcode :2019PNAS..11623813M. doi : 10.1073/pnas.1912573116 . PMC 6876247 . PMID  31685604. 
  13. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Taing K, Chen L, Weng HR (abril de 2023). "Funciones emergentes de GPR109A en la regulación de la neuroinflamación en enfermedades neurológicas y dolor". Investigación sobre regeneración neuronal . 18 (4): 763–768. doi : 10.4103/1673-5374.354514 . PMC 9700108 . PMID  36204834. 
  14. ^ Milligan G, Barki N, Tobin AB (marzo de 2021). "Enfoques quimiogenéticos para explorar las funciones del receptor de ácidos grasos libres 2" (PDF) . Tendencias en ciencias farmacológicas . 42 (3): 191–202. doi :10.1016/j.tips.2020.12.003. PMID  33495026. S2CID  231712546.
  15. ^ Bourassa MW, Alim I, Bultman SJ, Ratan RR (junio de 2016). "Butirato, neuroepigenética y el microbioma intestinal: ¿puede una dieta rica en fibra mejorar la salud cerebral?". Neuroscience Letters . 625 : 56–63. doi :10.1016/j.neulet.2016.02.009. PMC 4903954 . PMID  26868600. 
  16. ^ Spigoni V, Cinquegrani G, Iannozzi NT, Frigeri G, Maggiolo G, Maggi M, Parello V, Dei Cas A (2022). "Activación de los receptores acoplados a proteína G por cuerpos cetónicos: implicación clínica de la dieta cetogénica en trastornos metabólicos". Frontiers in Endocrinology . 13 : 972890. doi : 10.3389/fendo.2022.972890 . PMC 9631778 . PMID  36339405. 
  17. ^ Graff EC, Fang H, Wanders D, Judd RL (febrero de 2016). "Efectos antiinflamatorios del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico". Metabolismo: clínico y experimental . 65 (2): 102–13. doi :10.1016/j.metabol.2015.10.001. PMID  26773933.
  18. ^ ab Tan JK, McKenzie C, Mariño E, Macia L, Mackay CR (abril de 2017). "Receptores acoplados a proteína G que detectan metabolitos: facilitadores de la regulación inmunitaria relacionada con la dieta". Revisión anual de inmunología . 35 : 371–402. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052235 . PMID  28446062.
  19. ^ Kaye DM, Shihata WA, Jama HA, Tsyganov K, Ziemann M, Kiriazis H, Horlock D, Vijay A, Giam B, Vinh A, Johnson C, Fiedler A, Donner D, Snelson M, Coughlan MT, Phillips S, Du XJ, El-Osta A, Drummond G, Lambert GW, Spector TD, Valdes AM, Mackay CR, Marques FZ (abril de 2020). "La deficiencia de fibra prebiótica y la señalización insuficiente a través de los receptores de detección de metabolitos intestinales conducen a enfermedades cardiovasculares". Circulation . 141 (17): 1393–1403. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081 . hdl : 10536/DRO/DU:30135388 . Número de modelo: PMID  32093510. Número de modelo: S2CID  211476145.
  20. ^ abcd Guo W, Li W, Su Y, Liu S, Kan X, Ran X, Cao Y, Fu S, Liu J (2021). "GPR109A alivia la mastitis y mejora la barrera hematoencefálica activando AMPK/Nrf2 y la autofagia". Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 17 (15): 4271–4284. doi :10.7150/ijbs.62380. PMC 8579459 . PMID  34803497. 
  21. ^ ab Chen Y, Ouyang X, Hoque R, Garcia-Martinez I, Yousaf MN, Tonack S, Offermanns S, Dubuquoy L, Louvet A, Mathurin P, Massey V, Schnabl B, Bataller RA, Mehal WZ (septiembre de 2018). "β-hidroxibutirato protege de la lesión hepática inducida por alcohol a través de una vía dependiente de Hcar2-cAMP". Revista de hepatología . 69 (3): 687–696. doi :10.1016/j.jhep.2018.04.004. PMC 6098974 . PMID  29705237. 
  22. ^ abcd Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, Thangaraju M, Prasad PD, Manicassamy S, Munn DH, Lee JR, Offermanns S, Ganapathy V (enero de 2014). "La activación de Gpr109a, receptor de niacina y el metabolito comensal butirato, suprime la inflamación colónica y la carcinogénesis". Inmunidad . 40 (1): 128–39. doi :10.1016/j.immuni.2013.12.007. PMC 4305274 . PMID  24412617. 
  23. ^ abc Straß S, Geiger J, Cloos N, Späth N, Geiger S, Schwamborn A, De Oliveira da Cunha L, Martorelli M, Guse JH, Sandri TL, Burnet M, Laufer S (junio de 2023). "Los ésteres fumáricos dirigidos a células inmunitarias respaldan el papel de GPR109A como objetivo principal del fumarato de monometilo in vivo". Inflamofarmacología . 31 (3): 1223-1239. doi :10.1007/s10787-023-01186-0. PMID  37004600. S2CID  257912134.
  24. ^ abc Wei H, Yu C, Zhang C, Ren Y, Guo L, Wang T, Chen F, Li Y, Zhang X, Wang H, Liu J (abril de 2023). "El butirato mejora el daño crónico del sistema nervioso central causado por el alcohol al suprimir la neuroinflamación mediada por la microglía y modular el eje microbioma-intestino-cerebro". Biomedicina y farmacoterapia . 160 : 114308. doi : 10.1016/j.biopha.2023.114308 . PMID:  36709599. S2CID  : 256383935.
  25. ^ ab Adepu KK, Kachhap S, Bhandari D, Anishkin A, Chintapalli SV (julio de 2022). "Información computacional sobre interacciones moleculares de acifran con GPR109A y GPR109B". Revista de modelado molecular . 28 (8): 237. doi :10.1007/s00894-022-05233-5. PMID  35900600. S2CID  251108717.
  26. ^ abc Carretta MD, Quiroga J, López R, Hidalgo MA, Burgos RA (2021). "Participación de los ácidos grasos de cadena corta y sus receptores en la inflamación intestinal y el cáncer de colon". Frontiers in Physiology . 12 : 662739. doi : 10.3389/fphys.2021.662739 . PMC 8060628 . PMID  33897470. 
  27. ^ abcd Offermanns S (marzo de 2017). "Acciones del receptor de ácido hidroxicarboxílico en el metabolismo". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 28 (3): 227–236. doi :10.1016/j.tem.2016.11.007. PMID  28087125. S2CID  39660018.
  28. ^ Xu J, Moore BN, Pluznick JL (octubre de 2022). "Receptores de ácidos grasos de cadena corta y regulación de la presión arterial: premio a la excelencia en investigación de mitad de carrera del Consejo de Hipertensión 2021". Hipertensión . 79 (10): 2127–2137. doi :10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.18558. PMC 9458621 . PMID  35912645. 
  29. ^ Abdelrahman AA, Powell FL, Jadeja RN, Jones MA, Thounaojam MC, Bartoli M, Al-Shabrawey M, Martin PM (agosto de 2022). "La expresión y activación del receptor de cuerpos cetónicos HCAR2/GPR109A promueve la preservación de la función de barrera de las células endoteliales de la retina". Experimental Eye Research . 221 : 109129. doi :10.1016/j.exer.2022.109129. PMID  35649469. S2CID  249186172.
  30. ^ Gambhir D, Ananth S, Veeranan-Karmegam R, Elangovan S, Hester S, Jennings E, Offermanns S, Nussbaum JJ, Smith SB, Thangaraju M, Ganapathy V, Martin PM (abril de 2012). "GPR109A como receptor antiinflamatorio en células epiteliales pigmentarias de la retina y su relevancia para la retinopatía diabética". Oftalmología de investigación y ciencia visual . 53 (4): 2208–17. doi :10.1167/iovs.11-8447. PMC 4627510 . PMID  22427566. 
  31. ^ abc Majkutewicz I (julio de 2022). "Dimetilfumarato: una revisión de la eficacia preclínica en modelos de enfermedades neurodegenerativas". Revista Europea de Farmacología . 926 : 175025. doi :10.1016/j.ejphar.2022.175025. PMID  35569547. S2CID  248784399.
  32. ^ von Glehn F, Dias-Carneiro RP, Moraes AS, Farias AS, Silva VA, Oliveira FT, Silva CE, de Carvalho F, Rahal E, Baecher-Allan C, Santos LM (julio de 2018). "El dimetilfumarato regula negativamente la respuesta inmunitaria a través de la vía HCA2/GPR109A: implicaciones para el tratamiento de la esclerosis múltiple". Esclerosis múltiple y trastornos relacionados . 23 : 46–50. doi :10.1016/j.msard.2018.04.016. PMID  29763776. S2CID  21697608.
  33. ^ Shen HC, Ding FX, Raghavan S, Deng Q, Luell S, Forrest MJ, Carballo-Jane E, Wilsie LC, Krsmanovic ML, Taggart AK, Wu KK, Wu TJ, Cheng K, Ren N, Cai TQ, Chen Q, Wang J, Wolff MS, Tong X, Holt TG, Waters MG, Hammond ML, Tata JR, Colletti SL (marzo de 2010). "Descubrimiento de un ácido biaril ciclohexeno carboxílico (MK-6892): un agonista completo del receptor de niacina de alta afinidad potente y selectivo con perfiles de enrojecimiento reducidos en animales como candidato preclínico". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (6): 2666–70. doi :10.1021/jm100022r. PMID  20184326.
  34. ^ ab Boatman PD, Lauring B, Schrader TO, Kasem M, Johnson BR, Skinner P, Jung JK, Xu J, Cherrier MC, Webb PJ, Semple G, Sage CR, Knudsen J, Chen R, Luo WL, Caro L, Cote J, Lai E, Wagner J, Taggart AK, Carballo-Jane E, Hammond M, Colletti SL, Tata JR, Connolly DT, Waters MG, Richman JG (abril de 2012). "Ácido (1aR,5aR)1a,3,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentaleno-4-carboxílico (MK-1903): un potente agonista de GPR109a que reduce los ácidos grasos libres en humanos". Journal of Medicinal Chemistry . 55 (8): 3644–66. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 10/05/2016  .
  35. ^ Dobbins RL, Shearn SP, Byerly RL, Gao FF, Mahar KM, Napolitano A, Nachbaur GJ, Le Monnier de Gouville AC (noviembre de 2013). "GSK256073, un agonista selectivo del receptor acoplado a proteína G 109A (GPR109A) reduce la glucosa sérica en sujetos con diabetes mellitus tipo 2". Diabetes, Obesity & Metabolism . 15 (11): 1013–21. doi :10.1111/dom.12132. PMID  23701262. S2CID  40695967.
  36. ^ Jiang Y, Jin M, Chen J, Yan J, Liu P, Yao M, Cai W, Pi R (febrero de 2020). "Descubrimiento de un nuevo dímero de ácido niacina-lipoico, N2L, que atenúa la aterosclerosis y la dislipidemia sin efectos de sofoco". Revista Europea de Farmacología . 868 : 172871. doi :10.1016/j.ejphar.2019.172871. PMID  31846627. S2CID  209409535.
  37. ^ Plaisance EP, Lukasova M, Offermanns S, Zhang Y, Cao G, Judd RL (marzo de 2009). "La niacina estimula la secreción de adiponectina a través del receptor GPR109A". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 296 (3): E549–58. doi :10.1152/ajpendo.91004.2008. PMID  19141678.
  38. ^ Lauring B, Taggart AK, Tata JR, Dunbar R, Caro L, Cheng K, Chin J, Colletti SL, Cote J, Khalilieh S, Liu J, Luo WL, Maclean AA, Peterson LB, Polis AB, Sirah W, Wu TJ, Liu X, Jin L, Wu K, Boatman PD, Semple G, Behan DP, Connolly DT, Lai E, Wagner JA, Wright SD, Cuffie C, Mitchel YB, Rader DJ, Paolini JF, Waters MG, Plump A (agosto de 2012). "La eficacia lipídica de la niacina es independiente tanto del receptor de niacina GPR109A como de la supresión de ácidos grasos libres". Science Translational Medicine . 4 (148): 148ra115. doi :10.1126/scitranslmed.3003877. Número de modelo: PMID  22914621. Número de modelo: S2CID  37941204.
  39. ^ Zhang SJ, Li ZH, Zhang YD, Chen J, Li Y, Wu FQ, Wang W, Cui ZJ, Chen GQ (mayo de 2021). "El cuerpo cetónico 3-hidroxibutirato mejora la aterosclerosis a través de la entrada de calcio mediada por el receptor Gpr109a". Advanced Science . 8 (9): 2003410. doi :10.1002/advs.202003410. PMC 8097358 . PMID  33977048. 
  40. ^ Rahman M, Muhammad S, Khan MA, Chen H, Ridder DA, Müller-Fielitz H, Pokorná B, Vollbrandt T, Stölting I, Nadrowitz R, Okun JG, Offermanns S, Schwaninger M (mayo de 2014). "El receptor de β-hidroxibutirato HCA2 activa un subconjunto neuroprotector de macrófagos". Nature Communications . 5 : 3944. Bibcode :2014NatCo...5.3944R. doi : 10.1038/ncomms4944 . PMID  24845831. S2CID  38472700.
  41. ^ Kong D, Yu Y (junio de 2022). "Señalización de prostaglandina D2 y homeostasis cardiovascular". Revista de cardiología molecular y celular . 167 : 97–105. doi :10.1016/j.yjmcc.2022.03.011. PMID  35367459. S2CID  247894789.
  42. ^ abcd Wu Y, Gong Y, Luan Y, Li Y, Liu J, Yue Z, Yuan B, Sun J, Xie C, Li L, Zhen J, Jin X, Zheng Y, Wang X, Xie L, Wang W (enero de 2020). "El tratamiento con BHBA mejora la función cognitiva al dirigirse a los mecanismos pleiotrópicos en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer". Revista FASEB . 34 (1): 1412–1429. doi : 10.1096/fj.201901984R . PMID  31914599. S2CID  210120960.
  43. ^ abc Moutinho M, Puntambekar SS, Tsai AP, Coronel I, Lin PB, Casali BT, Martinez P, Oblak AL, Lasagna-Reeves CA, Lamb BT, Landreth GE (marzo de 2022). "El receptor de niacina HCAR2 modula la respuesta microglial y limita la progresión de la enfermedad en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer". Science Translational Medicine . 14 (637): eabl7634. ​​doi :10.1126/scitranslmed.abl7634. ​​PMC 10161396 . PMID  35320002. 
  44. ^ Bjørklund G, Dadar M, Anderson G, Chirumbolo S, Maes M (noviembre de 2020). "Tratamientos preventivos para retardar el daño de la sustancia negra y la progresión de la enfermedad de Parkinson: una revisión crítica". Investigación farmacológica . 161 : 105065. doi :10.1016/j.phrs.2020.105065. PMID  32652199. S2CID  220487717.
  45. ^ ab He D, Fu S, Ye B, Wang H, He Y, Li Z, Li J, Gao X, Liu D (marzo de 2023). "La activación de HCA2 regula las respuestas microgliales para aliviar la neurodegeneración en modelos in vivo e in vitro inducidos por LPS". Journal of Neuroinflammation . 20 (1): 86. doi : 10.1186/s12974-023-02762-5 . PMC 10053461 . PMID  36991440. 
  46. ^ ab Xu RC, Miao WT, Xu JY, Xu WX, Liu MR, Ding ST, Jian YX, Lei YH, Yan N, Liu HD (octubre de 2022). "Efectos neuroprotectores del tratamiento con butirato de sodio y fumarato de monometilo a través de la modulación de GPR109A y la restauración de la barrera intestinal en ratones con enfermedad de Parkinson". Nutrients . 14 (19): 4163. doi : 10.3390/nu14194163 . PMC 9571500 . PMID  36235813. 
  47. ^ Chen H, Assmann JC, Krenz A, Rahman M, Grimm M, Karsten CM, Köhl J, Offermanns S, Wettschureck N, Schwaninger M (mayo de 2014). "El receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 media el efecto protector del dimetilfumarato en la EAE". Revista de investigación clínica . 124 (5): 2188–92. doi :10.1172/JCI72151. PMC 4001545 . PMID  24691444. 
  48. ^ ab Viswanath O, Urits I, Burns J, Charipova K, Gress K, McNally A, Urman RD, Welschmeyer A, Berger AA, Kassem H, Sanchez MG, Kaye AD, Eubanks TN, Cornett EM, Ngo AL (mayo de 2020). "Mecanismos neuropáticos centrales en las vías de señalización del dolor: evidencia actual y recomendaciones". Avances en terapia . 37 (5): 1946–1959. doi :10.1007/s12325-020-01334-w. PMC 7467462 . PMID  32291648. 
  49. ^ Boccella S, Guida F, De Logu F, De Gregorio D, Mazzitelli M, Belardo C, Iannotta M, Serra N, Nassini R, de Novellis V, Geppetti P, Maione S, Luongo L (enero de 2019). "Cetonas y dolor: papel inexplorado del receptor de ácido hidroxicarboxílico tipo 2 en la fisiopatología del dolor neuropático". Revista FASEB . 33 (1): 1062–1073. doi : 10.1096/fj.201801033R . PMID  30085883. S2CID  51937093.
  50. ^ ab Guo W, Liu J, Li W, Ma H, Gong Q, Kan X, Cao Y, Wang J, Fu S (mayo de 2020). "La niacina alivia la mastitis de las vacas lecheras regulando la vía de señalización GPR109A/AMPK/NRF2". Revista internacional de ciencias moleculares . 21 (9): 3321. doi : 10.3390/ijms21093321 . PMC 7246865 . PMID  32397071. 
  51. ^ Thangaraju M, Cresci GA, Liu K, Ananth S, Gnanaprakasam JP, Browning DD, Mellinger JD, Smith SB, Digby GJ, Lambert NA, Prasad PD, Ganapathy V (abril de 2009). "GPR109A es un receptor acoplado a proteína G para el producto de fermentación bacteriana butirato y funciona como un supresor tumoral en el colon". Cancer Research . 69 (7): 2826–32. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4466. PMC 3747834 . PMID  19276343. 
  52. ^ Moniri NH, Farah Q (abril de 2021). "Receptores acoplados a proteína G de ácidos grasos libres de cadena corta en el cáncer de colon". Farmacología bioquímica . 186 : 114483. doi :10.1016/j.bcp.2021.114483. PMID  33631190. S2CID  232057114.