MPTP ( 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina ) es un compuesto orgánico . Está clasificado como una tetrahidropiridina . Es de interés como precursor de la neurotoxina MPP + , que provoca síntomas permanentes de la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del cerebro . Se ha utilizado para estudiar modelos de enfermedades en varios animales. [3] [4]
Si bien el MPTP en sí no tiene efectos psicoactivos , el compuesto puede producirse accidentalmente durante la fabricación del MPPP , una droga opioide sintética con efectos similares a los de la morfina y la petidina (meperidina). Los efectos del MPTP que inducen el Parkinson se descubrieron por primera vez después de una inyección accidental como resultado de MPPP contaminado.
La inyección de MPTP provoca una rápida aparición de parkinsonismo , por lo que los usuarios de MPPP contaminado con MPTP desarrollarán estos síntomas.
El MPTP en sí no es tóxico y, como compuesto lipófilo , puede cruzar la barrera hematoencefálica . Una vez dentro del cerebro, el MPTP es metabolizado en el catión tóxico 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP + ) [5] por la enzima monoaminooxidasa B (MAO-B) de las células gliales , específicamente los astrocitos. MPP + mata principalmente las neuronas productoras de dopamina en una parte del cerebro llamada pars compacta de la sustancia negra . MPP + interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones , un componente del metabolismo mitocondrial , que conduce a la muerte celular y provoca la acumulación de radicales libres , moléculas tóxicas que contribuyen aún más a la destrucción celular.
Debido a que el MPTP en sí no es directamente dañino, los efectos tóxicos de la intoxicación aguda por MPTP pueden mitigarse mediante la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la selegilina . Los IMAO previenen el metabolismo de MPTP a MPP + al inhibir la acción de MAO-B, minimizando la toxicidad y previniendo la muerte neuronal.
Las neuronas dopaminérgicas son selectivamente vulnerables a MPP + porque las neuronas DA exhiben recaptación de dopamina mediada por DAT, que también tiene una alta afinidad por MPP + . [6] El transportador de dopamina busca el exceso de dopamina en los espacios sinápticos y los transporta de regreso a la célula. Aunque esta propiedad la exhiben las neuronas VTA y SNc, las neuronas VTA protegen contra la agresión MPP + debido a la expresión de calbindina. La calbindina regula la disponibilidad de Ca2+ dentro de la célula, lo que no ocurre en las neuronas SNc debido a su actividad marcapasos autónoma altamente dependiente de calcio.
El gran agotamiento de las neuronas dopaminérgicas afecta gravemente el control cortical de los movimientos complejos. La dirección del movimiento complejo se basa desde la sustancia negra hasta el putamen y el núcleo caudado , que luego transmiten señales al resto del cerebro. Esta vía se controla mediante neuronas que utilizan dopamina, que el MPTP destruye selectivamente, lo que, con el tiempo, provoca parkinsonismo.
MPTP causa parkinsonismo en primates , incluidos los humanos. Los roedores son mucho menos susceptibles. Las ratas son casi inmunes a los efectos adversos del MPTP. Se pensaba que los ratones sólo padecían muerte celular en la sustancia negra (en diferente grado según la cepa de ratones utilizada), pero no mostraban síntomas parkinsonianos; [7] sin embargo, la mayoría de los estudios recientes indican que el MPTP puede provocar síndromes similares al parkinsonismo en ratones (especialmente síndromes crónicos). [8] [9] Se cree que los niveles más bajos de MAO-B en los capilares del cerebro de los roedores pueden ser responsables de esto. [7]
La neurotoxicidad del MPTP se insinuó en 1976 después de que Barry Kidston, un estudiante de posgrado en química de 23 años en Maryland , EE. UU., sintetizó MPPP con MPTP como una impureza importante y se autoinyectó el resultado. A los tres días comenzó a presentar síntomas de la enfermedad de Parkinson. El Instituto Nacional de Salud Mental encontró rastros de MPTP y otros análogos de petidina en su laboratorio. Probaron las sustancias en ratas, pero debido a la tolerancia de los roedores a este tipo de neurotoxina, no se observó nada. El parkinsonismo de Kidston fue tratado con levodopa pero murió 18 meses después por una sobredosis de cocaína . En la autopsia se descubrieron cuerpos de Lewy y destrucción de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. [10] [11]
En 1983, a cuatro personas en el condado de Santa Clara, California , EE. UU., se les diagnosticó parkinsonismo después de haber usado MPPP contaminado con MPTP, y se informó que hasta 120 habían sido diagnosticadas con síntomas de Parkinson. [12] El neurólogo J. William Langston, en colaboración con los NIH, localizó el MPTP como la causa y se investigaron sus efectos en los primates. Después de realizar injertos neurales de tejido fetal en tres de los pacientes en el Hospital Universitario de Lund en Suecia , los síntomas motores de dos de los tres pacientes fueron tratados con éxito y el tercero mostró una recuperación parcial. [13] [14]
Langston documentó el caso en su libro de 1995 El caso de los adictos congelados , [15] que luego apareció en dos producciones de NOVA de PBS , retransmitido en el Reino Unido en la serie científica Horizon de la BBC . [dieciséis]
Langston et al. (1984) descubrieron que las inyecciones de MPTP en monos ardilla provocaban parkinsonismo, cuyos síntomas se redujeron posteriormente con levodopa , el fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson junto con carbidopa y entacapona . Los síntomas y las estructuras cerebrales de la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP son bastante indistinguibles hasta el punto de que se puede utilizar MPTP para simular la enfermedad con el fin de estudiar la fisiología de la enfermedad de Parkinson y sus posibles tratamientos en el laboratorio. Los estudios en ratones han demostrado que la susceptibilidad al MPTP aumenta con la edad. [17]
El conocimiento del MPTP y su uso para recrear de manera confiable los síntomas de la enfermedad de Parkinson en modelos experimentales ha inspirado a los científicos a investigar las posibilidades de reemplazar quirúrgicamente la pérdida de neuronas mediante implantes de tejido fetal, estimulación eléctrica subtalámica e investigación con células madre , todo lo cual ha demostrado éxitos provisionales iniciales.
Se ha postulado que la enfermedad de Parkinson puede ser causada por cantidades diminutas de compuestos similares a MPP + por ingestión o de forma exógena mediante exposición repetida y que estas sustancias son demasiado diminutas para ser detectadas de manera significativa mediante estudios epidemiológicos. [18]
En el año 2000 se encontró otro modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Se demostró que el pesticida e insecticida rotenona causa parkinsonismo en ratas al matar las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Al igual que MPP + , la rotenona también interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones . [19]
El MPTP fue sintetizado por primera vez como analgésico potencial en 1947 por Ziering et al. por reacción de bromuro de fenilmagnesio con 1-metil-4-piperidinona. [20] Se probó como tratamiento para diversas afecciones, pero las pruebas se detuvieron cuando se notaron síntomas similares a los del Parkinson en monos. En una prueba de la sustancia, dos de seis sujetos humanos murieron. [21]
El MPTP se utiliza en la industria como intermediario químico; el cloruro del metabolito tóxico MPP + , cyperquat , se ha utilizado como herbicida . [21] Si bien el cyperquat ya no se usa, la sustancia estrechamente relacionada paraquat todavía se usa como herbicida en algunos países.