La colchicina es un medicamento utilizado para prevenir y tratar la gota , [3] [4] para tratar la fiebre mediterránea familiar [5] y la enfermedad de Behçet , [6] y para reducir el riesgo de infarto de miocardio . [7] El Colegio Americano de Reumatología recomienda la colchicina, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los esteroides en el tratamiento de la gota. [8] [9] Otros usos de la colchicina incluyen el manejo de la pericarditis . [10]
La colchicina se toma por vía oral . [11] La vía de administración parenteral ( inyectable ) de la colchicina puede ser letal y en 2008, la FDA eliminó toda la colchicina inyectable del mercado estadounidense. [12]
La colchicina tiene un índice terapéutico estrecho , por lo que la sobredosis es un riesgo significativo. Los efectos secundarios comunes de la colchicina incluyen malestar gastrointestinal , particularmente en dosis altas. [13] Los efectos secundarios graves pueden incluir pancitopenia (recuento bajo de células sanguíneas) y rabdomiólisis (daño al músculo esquelético ), y el medicamento puede ser mortal en caso de sobredosis. [11] No está claro si la colchicina es segura para su uso durante el embarazo , pero su uso durante la lactancia parece ser seguro. [11] [14] La colchicina actúa disminuyendo la inflamación a través de múltiples mecanismos. [15]
La colchicina, en forma de azafrán de otoño ( Colchicum autumnale ), se utilizó ya en el año 1500 a. C. para tratar la hinchazón de las articulaciones. [16] Fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1961. [2] Está disponible como medicamento genérico . [14] En 2021, fue el 184.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [17] [18]
La colchicina se utiliza ampliamente en el cultivo de plantas para inducir la poliploidía , en la que se duplica el número de cromosomas en las células vegetales. Esto suele dar como resultado plantas más grandes, más resistentes, de crecimiento más rápido y, en general, más deseables que los progenitores normalmente diploides . [19]
La colchicina es una alternativa para quienes no toleran los AINE en el tratamiento de la gota. [20] [21] [22] [23] Las dosis bajas (1,2 mg en una hora, seguidas de 0,6 mg una hora más tarde) parecen ser bien toleradas y pueden reducir los síntomas y el dolor de la gota, tal vez con tanta eficacia como los AINE. [24] En dosis más altas, los efectos secundarios (principalmente diarrea, náuseas o vómitos) limitan su uso. [24]
Para tratar los síntomas de la gota, la colchicina se toma por vía oral, con o sin alimentos, cuando aparecen los primeros síntomas. [25] Pueden necesitarse dosis posteriores si los síntomas empeoran. [25]
Hay evidencia preliminar de que la colchicina diaria (0,6 mg dos veces al día) puede ser eficaz como profilaxis a largo plazo cuando se usa con alopurinol para reducir el riesgo de aumento de los niveles de ácido úrico y de brotes agudos de gota; [26] pueden ocurrir efectos gastrointestinales adversos , [27] aunque en general el riesgo de efectos secundarios graves es bajo. [28] [29]
En junio de 2023, la FDA de EE. UU. aprobó un régimen de dosis baja de colchicina (nombre comercial LODOCO ) [30] para reducir el riesgo de trastornos adicionales en adultos con enfermedades cardiovasculares existentes . [31] [32] Como fármaco antiinflamatorio, Lodoco en una dosis de 0,5 mg por día redujo la tasa de eventos cardiovasculares en un 31% en personas con aterosclerosis establecida y en un 23% en personas con infarto de miocardio reciente . [32] La colchicina fue más eficaz en terapia combinada con medicamentos antiinflamatorios y reductores de lípidos . [32] Se desconoce el mecanismo de este efecto de la colchicina. [31]
La colchicina también se utiliza como agente antiinflamatorio para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Behçet . [33] Parece tener un efecto limitado en la policondritis recidivante , ya que solo puede ser útil para el tratamiento de la condritis y los síntomas leves de la piel. [34] Es un componente de la terapia para varias otras afecciones, incluidas la pericarditis, la fibrosis pulmonar, la cirrosis biliar, varias vasculitis, la pseudogota, la espondiloartropatía , la calcinosis, la esclerodermia y la amiloidosis. [33] [35] [36] No se han realizado investigaciones sobre la eficacia de la colchicina en muchas de estas enfermedades. [36] También se utiliza en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar , [33] en la que reduce los ataques y el riesgo a largo plazo de amiloidosis . [37]
La colchicina es eficaz para la prevención de la fibrilación auricular después de una cirugía cardíaca . [38] En personas con un infarto de miocardio reciente (ataque cardíaco reciente), se ha descubierto que reduce el riesgo de futuros eventos cardiovasculares. Su uso clínico puede extenderse para incluir esta indicación. [39] [40]
Los regímenes a largo plazo ( profilácticos ) de colchicina oral están absolutamente contraindicados en personas con insuficiencia renal avanzada (incluidas aquellas en diálisis ). [25] Aproximadamente el 10-20% de una dosis de colchicina se excreta sin cambios por los riñones; no se elimina por hemodiálisis . La toxicidad acumulativa es una alta probabilidad en este entorno clínico, y puede resultar en una neuromiopatía grave . La presentación incluye un inicio progresivo de debilidad proximal, creatina quinasa elevada y polineuropatía sensoriomotora . La toxicidad de la colchicina puede potenciarse por el uso concomitante de medicamentos para reducir el colesterol . [25]
Se han producido muertes, tanto accidentales como intencionales, por sobredosis de colchicina. [25] Los efectos secundarios típicos de dosis moderadas pueden incluir malestar gastrointestinal, diarrea y neutropenia . [21] Las dosis altas también pueden dañar la médula ósea , provocar anemia y causar pérdida de cabello. Todos estos efectos secundarios pueden ser resultado de la inhibición de la mitosis , [41] que puede incluir toxicidad neuromuscular y rabdomiólisis . [25]
Según una revisión, la intoxicación por colchicina por sobredosis (rango de dosis agudas de 7 a 26 mg) comienza con una fase gastrointestinal que ocurre entre 10 y 24 horas después de la ingestión, seguida de una disfunción orgánica múltiple que ocurre entre 24 horas y 7 días después de la ingestión, después de lo cual la persona afectada declina en una insuficiencia orgánica múltiple o se recupera en varias semanas. [42]
La colchicina puede ser tóxica cuando se ingiere, se inhala o se absorbe en los ojos. [21] Puede causar una opacidad temporal de la córnea y ser absorbida por el cuerpo, causando toxicidad sistémica. Los síntomas de sobredosis de colchicina comienzan de 2 a 24 horas después de la ingestión de la dosis tóxica e incluyen ardor en la boca y la garganta, fiebre , vómitos , diarrea y dolor abdominal . [25] Esto puede causar un shock hipovolémico debido al daño vascular extremo y la pérdida de líquido a través del tracto gastrointestinal , lo que puede ser fatal. [42] [43]
Si las personas afectadas sobreviven a la fase gastrointestinal de la toxicidad, pueden experimentar insuficiencia orgánica múltiple y enfermedad crítica. Esto incluye daño renal, que causa baja producción de orina y orina con sangre ; recuentos bajos de glóbulos blancos que pueden durar varios días; anemia ; debilidad muscular; insuficiencia hepática ; hepatomegalia ; supresión de la médula ósea ; trombocitopenia ; y parálisis ascendente que conduce a insuficiencia respiratoria potencialmente fatal . También son evidentes los síntomas neurológicos, que incluyen convulsiones , confusión y delirio ; los niños pueden experimentar alucinaciones . La recuperación puede comenzar dentro de seis a ocho días y comienza con leucocitosis de rebote y alopecia a medida que las funciones orgánicas regresan a la normalidad. [41] [42]
La exposición prolongada a la colchicina puede provocar toxicidad, en particular en la médula ósea , los riñones y los nervios . Los efectos de la toxicidad prolongada de la colchicina incluyen agranulocitosis , trombocitopenia, recuento bajo de glóbulos blancos, anemia aplásica , alopecia, erupción cutánea , púrpura , dermatitis vesicular , daño renal, anuria , neuropatía periférica y miopatía . [41]
No se conoce ningún antídoto específico para la colchicina, pero se utilizan medidas de apoyo en casos de sobredosis. En el período inmediato posterior a una sobredosis, es adecuado controlar los síntomas gastrointestinales, las arritmias cardíacas y la depresión respiratoria [41] y puede requerirse una descontaminación gastrointestinal con carbón activado o un lavado gástrico . [42] [43]
Debido a que la colchicina es tan tóxica, los químicos siguen intentando sintetizar derivados de la molécula que reduzcan la toxicidad. El aspecto más importante de estos derivados es que mantienen intacto el anillo de tropolona (el anillo con el grupo metoxi y el carbonilo) para conservar las propiedades mecánicas de la molécula. [44]
En caso de sobredosis, la colchicina se vuelve tóxica como una extensión de su mecanismo de acción celular a través de la unión a la tubulina. [42] Las células afectadas sufren un deterioro en el ensamblaje de proteínas con reducción de la endocitosis , exocitosis , motilidad celular y función interrumpida de las células cardíacas , lo que culmina en una insuficiencia orgánica múltiple. [15] [42]
En los Estados Unidos, se informan anualmente varios cientos de casos de toxicidad por colchicina, de los cuales aproximadamente el 10% terminan con una morbilidad o mortalidad grave. Muchos de estos casos son sobredosis intencionales, pero otros fueron accidentales; por ejemplo, si el fármaco no se dosificó adecuadamente para la función renal. La mayoría de los casos de toxicidad por colchicina ocurren en adultos. Muchos de estos eventos adversos fueron resultado del uso de colchicina intravenosa. [36]
La colchicina interactúa con el transportador de glicoproteína P y la enzima CYP3A4 involucrada en el metabolismo de fármacos y toxinas. [25] [42] Se han producido interacciones farmacológicas fatales cuando se tomó colchicina con otros fármacos que inhiben la glicoproteína P y el CYP3A4, como la eritromicina o la claritromicina . [25]
Las personas que toman antibióticos macrólidos , ketoconazol o ciclosporina , o aquellas que tienen enfermedad hepática o renal, no deben tomar colchicina, ya que estos medicamentos y afecciones pueden interferir con el metabolismo de la colchicina y aumentar sus niveles en sangre, lo que potencialmente aumenta su toxicidad de manera abrupta. [25] [42] Los síntomas de toxicidad incluyen malestar gastrointestinal, fiebre, dolor muscular , recuento bajo de células sanguíneas e insuficiencia orgánica. [21] [25] Las personas con VIH/SIDA que toman atazanavir , darunavir , fosamprenavir , indinavir , lopinavir , nelfinavir , ritonavir o saquinavir pueden experimentar toxicidad por colchicina. [25] El jugo de pomelo y las estatinas también pueden aumentar las concentraciones de colchicina. [25] [45]
En la gota, la inflamación en las articulaciones resulta de la precipitación de ácido úrico como cristales aciculares de urato monosódico en el líquido sinovial y los tejidos blandos de las articulaciones y sus alrededores. [15] Estos depósitos de cristales causan artritis inflamatoria, que se inicia y se mantiene mediante mecanismos que involucran varios mediadores proinflamatorios, como las citocinas . [15] La colchicina se acumula en los glóbulos blancos y los afecta de diversas maneras: disminuye la motilidad, la movilización (especialmente la quimiotaxis ) y la adhesión. [36]
Se encuentran bajo investigación preliminar varios mecanismos por los cuales la colchicina puede interferir con la inflamación de la gota:
En general, la colchicina parece inhibir múltiples mecanismos proinflamatorios, al tiempo que permite mayores niveles de mediadores antiinflamatorios . [15] Además de inhibir la mitosis, la colchicina inhibe la motilidad y la actividad de los neutrófilos, lo que produce un efecto antiinflamatorio neto, que tiene eficacia para inhibir o prevenir la inflamación de la gota. [15] [25]
La colchicina parece ser un fármaco selectivo periférico con una absorción cerebral limitada debido a su unión a la glicoproteína P. [46] [47] [48]
La fuente vegetal de la colchicina, el azafrán de otoño ( Colchicum autumnale ), fue descrita para el tratamiento del reumatismo y la hinchazón en el Papiro de Ebers ( circa 1500 a. C.), un texto médico egipcio . [49] Es un alcaloide tóxico y un metabolito secundario . [21] [50] [25] El extracto de cólquico fue descrito por primera vez como un tratamiento para la gota en De Materia Medica por Pedanius Dioscórides , en el siglo I d. C. El uso de los cormos en forma de bulbo de cólquico para tratar la gota probablemente data de alrededor del 550 d. C., como el "hermodáctilo" recomendado por Alejandro de Tralles . Los cormos de cólquico fueron utilizados por el médico persa Avicena , y fueron recomendados por Ambroise Paré en el siglo XVI, y aparecieron en la Farmacopea de Londres de 1618. [51] [36] El uso de cólquico disminuyó con el tiempo, probablemente debido a los graves efectos secundarios gastrointestinales que causaban las preparaciones. En 1763, el Colchicum fue registrado como un remedio para la hidropesía (ahora llamada edema ) entre otras enfermedades. [36] Las plantas de Colchicum fueron traídas a América del Norte por Benjamin Franklin , quien tenía gota y había escrito versos humorísticos sobre la enfermedad durante su período como embajador de los Estados Unidos en Francia . [52]
La colchicina fue aislada por primera vez en 1820 por los químicos franceses PS Pelletier y JB Caventou . [53] En 1833, PL Geiger purificó un ingrediente activo, al que llamó colchicina. [54] Rápidamente se convirtió en un remedio popular para la gota. [36] La determinación de la estructura de la colchicina requirió décadas, aunque en 1945, Michael Dewar hizo una importante contribución cuando sugirió que, entre los tres anillos de la molécula, dos eran anillos de siete miembros. [55] Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios para la gota estaban relacionados con su capacidad para unirse a la tubulina.
La síntesis completa de la colchicina fue lograda por el químico orgánico suizo Albert Eschenmoser en 1959. [56]
En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lanzó un programa de seguridad denominado Iniciativa de Medicamentos No Aprobados , mediante el cual la FDA buscaba pruebas más rigurosas de la eficacia y seguridad de la colchicina y otros medicamentos no aprobados. [57] Este programa fue en respuesta a las múltiples muertes causadas por "productos no aprobados". [58] [59] [60] Después de que se promulgó la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos el 24 de junio de 1938, la FDA tenía la autoridad regulatoria para ordenar que los medicamentos fueran revisados para determinar su seguridad antes de su aprobación. Los medicamentos aprobados antes del 24 de junio de 1938 quedaron protegidos , siempre que su fabricación, ingredientes y etiquetado permanecieran sin cambios. En 1962, la Enmienda Kefauver-Harris a la Ley FD&C le dio a la FDA la autoridad para también requerir la eficacia como condición para la aprobación de medicamentos. Los medicamentos aprobados después del 24 de junio de 1938, pero antes de 1962, tenían un tiempo limitado para ser revisados para determinar su eficacia a fin de permanecer en el mercado. Esto se conoció como Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos (DESI). Hoy en día, solo quedan unos pocos medicamentos en la lista DESI [61] y en 2006, la FDA declaró que no tenía conocimiento de ningún medicamento que estuviera protegido por derechos adquiridos. [62]
En 2006, URL Pharma decidió investigar la colchicina para ver si este producto no aprobado podía obtener la aprobación legal de la FDA. La colchicina era un fármaco de índice terapéutico estrecho que estuvo implicado en numerosas muertes, lo que llevó a la FDA a retirar por la fuerza la colchicina inyectable del mercado estadounidense. [63] [64] En ese momento, la colchicina oral se estaba utilizando para tratar los ataques de gota . El único ensayo de control con placebo realizado con colchicina para ataques agudos de gota instruyó a los médicos a administrar colchicina hasta el alivio del dolor o la toxicidad. [65] Todos los pacientes del grupo de colchicina tuvieron eventos adversos. A pesar de su toxicidad, la colchicina oral no aprobada todavía se prescribía utilizando este régimen de dosificación. Además, en ese momento, la colchicina oral también se usaba para tratar la enfermedad a menudo fatal, la fiebre mediterránea familiar (FMF).
En julio de 2009, la FDA aprobó la colchicina como monoterapia para el tratamiento de tres indicaciones diferentes ( fiebre mediterránea familiar , brotes agudos de gota y para la profilaxis de los brotes de gota [66] ). Esto resultó en una exclusividad regulatoria de mercado de 3 años en las indicaciones de gota aguda y crónica y una exclusividad de 7 años en la indicación FMF. Además, hay 17 patentes sobre la colchicina, enumeradas en el Libro Naranja de la FDA [67] que pueden conferir exclusividad adicional.
En el momento de la aprobación, no existía ningún producto de colchicina de un solo agente aprobado por la FDA (de marca o genérico) en los Estados Unidos. La FDA retiró por la fuerza los productos de colchicina no aprobados y comercializados ilegalmente en octubre de 2010.
Los acontecimientos que llevaron a la aprobación de Colcrys, la autorización de los productos de colchicina vendidos ilegalmente no aprobados por la FDA, el precio de Colcrys y la venta de URL Pharma todavía son controvertidos hoy en día.
Antes de la aprobación de Colcrys, se vendían ilegalmente en Estados Unidos productos de colchicina no aprobados por menos de 10 centavos la pastilla. Estos productos también estaban etiquetados de manera insegura y no se fabricaban bajo inspección de la FDA. [68] URL realizó un ensayo clínico de fase 3 [69] y al menos otros 12 ensayos para obtener la aprobación de Colcrys. URL Pharma fijó el precio de Colcrys a 4,85 dólares la pastilla, lo que provocó la ira de muchos grupos. [70] [71]
En 2012, el mayor fabricante de medicamentos de Asia, Takeda Pharmaceutical Co. , adquirió URL Pharma por 800 millones de dólares, incluidos los derechos de Colcrys.
La colchicina tiene un punto de fusión de 142-150 °C y un peso molecular de 399,4 gramos por mol. [72]
La colchicina tiene un estereocentro ubicado en el carbono 7. La configuración natural de este estereocentro es S. La molécula también contiene un eje quiral: el enlace simple entre los anillos A y C. La configuración natural de este eje es aS. Aunque la colchicina tiene cuatro estereoisómeros, el único que se encuentra en la naturaleza es la configuración aS,7s. [73]
La colchicina es un compuesto sensible a la luz, por lo que debe almacenarse en un frasco oscuro. Al exponerse a la luz, la colchicina sufre una fotoisomerización y se transforma en isómeros estructurales, llamados lumicolchicina. Después de esta transformación, la colchicina ya no es eficaz en su unión mecánica a la tubulina, por lo que no es eficaz como fármaco. [74]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002) y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [75]
Los nombres comerciales de la colchicina son Colcrys o Mitigare, que se fabrican como una cápsula de color azul oscuro y azul claro con una dosis de 0,6 mg. [25] [76] La colchicina también se prepara como una píldora ( comprimido ) blanca, amarilla o morada con una dosis de 0,6 mg. [76]
La colchicina se prescribe típicamente para mitigar o prevenir la aparición de la gota, o sus síntomas y dolor continuos, utilizando una prescripción de dosis baja de 0,6 a 1,2 mg por día, o una dosis alta de hasta 4,8 mg en las primeras 6 horas de un episodio de gota. [13] [25] Con una dosis oral de 0,6 mg, los niveles sanguíneos máximos ocurren dentro de una a dos horas. [50] Para tratar la gota, los efectos iniciales de la colchicina ocurren en una ventana de 12 a 24 horas, con un pico dentro de las 48 a 72 horas. [25] Tiene una ventana terapéutica estrecha, lo que requiere monitoreo del sujeto para toxicidad potencial. [25] La colchicina no es un fármaco para aliviar el dolor en general y no se usa para tratar el dolor en otros trastornos. [25]
Según investigaciones de laboratorio, la biosíntesis de la colchicina involucra a los aminoácidos fenilalanina y tirosina como precursores . Dar fenilalanina-2- 14 C radiactiva a C. byzantinum , otra planta de la familia Colchicaceae, resultó en su incorporación a la colchicina. [77] Sin embargo, el anillo de tropolona de la colchicina resultó de la expansión del anillo de tirosina. Los experimentos de alimentación radiactiva de C. autumnale revelaron que la colchicina puede sintetizarse biosintéticamente a partir de (S) -autumnalina. Esa vía biosintética ocurre principalmente a través de una reacción de acoplamiento fenólico que involucra al intermediario isoandrocymbina. La molécula resultante sufre O -metilación dirigida por S-adenosilmetionina. Dos pasos de oxidación seguidos por la escisión del anillo de ciclopropano conducen a la formación del anillo de tropolona contenido por N -formildemecolcina. La N -formildemecolcina se hidroliza para generar la molécula demecolcina, que también sufre una desmetilación oxidativa que genera desacetilcolchicina. La molécula de colchicina aparece finalmente tras la adición de acetil-coenzima A a la desacetilcolchicina. [78] [79]
La colchicina se puede purificar a partir de Colchicum autumnale (azafrán de otoño) o Gloriosa superba (lirio de gloria). Las concentraciones de colchicina en C. autumnale alcanzan su punto máximo en el verano y varían entre el 0,1 % en la flor y el 0,8 % en el bulbo y las semillas. [36]
La colchicina se utiliza ampliamente en el fitomejoramiento induciendo poliploidía en células vegetales para producir variedades, cepas y cultivares nuevos o mejorados. [19] Cuando se utiliza para inducir poliploidía en plantas, la crema de colchicina se aplica generalmente en un punto de crecimiento de la planta, como una punta apical, un brote o un chupón. Las semillas se pueden remojar previamente en una solución de colchicina antes de plantarlas. Dado que la segregación cromosómica es impulsada por microtúbulos, la colchicina altera la división celular inhibiendo la segregación cromosómica durante la mitosis ; por lo tanto, la mitad de las células hijas resultantes no contienen cromosomas, mientras que la otra mitad contiene el doble del número habitual de cromosomas (es decir, tetraploides en lugar de diploides ) y dan lugar a núcleos celulares con el doble del número habitual de cromosomas (es decir, tetraploides en lugar de diploides). [19] Si bien esto sería fatal en la mayoría de las células animales superiores, en las células vegetales no sólo suele tolerarse bien, sino que también suele dar lugar a plantas más grandes, más resistentes, de crecimiento más rápido y, en general, más deseables que los progenitores normalmente diploides. Por este motivo, este tipo de manipulación genética se utiliza con frecuencia en la cría comercial de plantas. [19]
Cuando una planta tetraploide de este tipo se cruza con una planta diploide, la descendencia triploide suele ser estéril (incapaz de producir semillas fértiles o esporas ), aunque muchos triploides se pueden propagar vegetativamente . Los cultivadores de plantas triploides anuales que no se propagan vegetativamente fácilmente no pueden producir un cultivo de segunda generación a partir de las semillas (si las hay) del cultivo triploide y necesitan comprar semillas triploides a un proveedor cada año. Muchas plantas triploides estériles, incluidos algunos árboles y arbustos , se están volviendo cada vez más valoradas en horticultura y paisajismo porque no se convierten en especies invasoras y no dejan caer frutos indeseables y hojas de semillas. En ciertas especies, la triploidía inducida por colchicina se ha utilizado para crear frutos "sin semillas", como las sandías sin semillas ( Citrullus lanatus ). Dado que la mayoría de los triploides no producen polen por sí mismos, estas plantas generalmente requieren polinización cruzada con un progenitor diploide para inducir la producción de frutos sin semillas.
La capacidad de la colchicina para inducir poliploidía también puede aprovecharse para hacer fértiles a los híbridos infértiles, por ejemplo en la cría de triticale (× Triticosecale ) a partir de trigo ( Triticum spp.) y centeno ( Secale cereale ) . El trigo es típicamente tetraploide y el centeno diploide, siendo infértil su híbrido triploide; el tratamiento del triticale triploide con colchicina da lugar a un triticale hexaploide fértil . [80]
