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Fiebre mediterránea familiar

La fiebre mediterránea familiar ( FMF ) es un trastorno inflamatorio hereditario . [1] : 149  La FMF es una enfermedad autoinflamatoria causada por mutaciones en el gen de la fiebre mediterránea , que codifica una proteína de 781 aminoácidos llamada pirina . [2] Si bien todos los grupos étnicos son susceptibles a la FMF, generalmente ocurre en personas de origen mediterráneo , incluidos judíos sefardíes , judíos mizrajíes , judíos asquenazíes , [3] [4] asirios , armenios , azerbaiyanos , drusos , levantinos , kurdos , griegos , turcos e italianos . [5] [6] [7] [8]

El trastorno ha recibido varios nombres, entre ellos poliserositis paroxística familiar, peritonitis periódica , poliserositis recurrente, peritonitis paroxística benigna, enfermedad periódica o fiebre periódica, enfermedad periódica de Reimann o síndrome de Reimann, enfermedad de Siegal-Cattan-Mamou y enfermedad periódica de Wolff. [9] [10] [11] Tenga en cuenta que "fiebre periódica" también puede referirse a cualquiera de los síndromes de fiebre periódica .

Signos y síntomas

Ataques

Existen siete tipos de ataques. El noventa por ciento de los pacientes sufren su primer ataque antes de cumplir los dieciocho años. Todos se desarrollan en un período de dos a cuatro horas y duran entre seis horas y cinco días. La mayoría de los ataques presentan fiebre . [12]

  1. Los ataques abdominales, que se caracterizan por dolor abdominal , afectan todo el abdomen con todos los signos de peritonitis (inflamación del revestimiento abdominal) y dolor abdominal agudo como apendicitis . Se producen en el 95 por ciento de todos los pacientes y pueden dar lugar a una laparotomía innecesaria . Se han descrito ataques incompletos, con dolor local y análisis de sangre normales.
  2. Los ataques articulares se producen principalmente en las articulaciones grandes, especialmente en las piernas. Por lo general, solo se ve afectada una articulación. El setenta y cinco por ciento de todos los pacientes con FMF sufren ataques articulares.
  3. Los ataques torácicos incluyen pleuritis (inflamación de la pleura ) y pericarditis (inflamación del pericardio ). La pleuritis se presenta en el 40 por ciento de los pacientes y dificulta la respiración o la posición en posición horizontal, pero la pericarditis es poco frecuente.
  4. Los ataques escrotales debidos a la inflamación de la túnica vaginal son algo raros, pero pueden confundirse con una torsión testicular .
  5. Mialgia (poco frecuente en casos aislados)
  6. Erupciones erisipeloides (una reacción cutánea en las piernas que puede imitar la celulitis , rara en forma aislada)
    Erupciones erisipeloides en la fiebre mediterránea familiar

Criterios de diagnóstico

Se han establecido diversos criterios de diagnóstico, pero los criterios clínicos de Tel-Hashomer son ampliamente reconocidos. Tienen una sensibilidad y especificidad de más del 95 y 97 por ciento , respectivamente. [13]

Para los criterios, los ataques típicos consisten en todos los siguientes: recurrentes (tres o más episodios), febriles ( temperatura rectal de al menos 38 °C), inflamación dolorosa y una duración corta de 12 a 72 horas. [ cita requerida ]

Los ataques incompletos (deben ser recurrentes) se diferencian de los ataques típicos en al menos una característica como la siguiente: temperatura menor a 38 °C, duración del ataque mayor o menor a la especificada (pero no menos de seis horas ni más de siete días), ataques abdominales localizados , sin signos de peritonitis durante los ataques y artritis en un lugar distinto a la cadera , la rodilla o el tobillo . [ cita requerida ]

Complicaciones

La amiloidosis AA con insuficiencia renal puede desarrollarse sin crisis evidentes. La proteína amiloide AA se produce en cantidades muy grandes durante los ataques y a un ritmo bajo entre ellos, acumulándose principalmente en el riñón , el corazón , el bazo , el tracto gastrointestinal y la tiroides . [12]

Parece haber un mayor riesgo de ciertas enfermedades relacionadas con vasculitis [14] (por ejemplo, púrpura de Henoch-Schönlein , poliarteritis nodosa y enfermedad de Behçet ), espondiloartropatía , artritis prolongada de ciertas articulaciones y mialgia prolongada . [12]

Genética

El gen MEFV se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13). Muchas mutaciones diferentes del gen MEFV pueden causar el trastorno. Es poco probable que una mutación cause la afección. Tener dos mutaciones (ya sea una copia de ambos padres o dos mutaciones diferentes con una de cada padre) es el umbral para un diagnóstico genético de FMF. Sin embargo, la mayoría de las personas que cumplen con el diagnóstico genético de FMF permanecen asintomáticas o sin diagnóstico. Aún queda por establecer si esto se debe a genes modificadores o a factores ambientales. [4]

Fisiopatología

Prácticamente todos los casos se deben a una mutación en el gen de la Fiebre Mediterránea (MEFV) en el cromosoma 16 , que codifica para una proteína llamada pirina o marenostrina . Diversas mutaciones de este gen dan lugar a la FMF, aunque algunas mutaciones provocan un cuadro más grave que otras. Las mutaciones se producen principalmente en los exones 2, 3, 5 y 10. [12]

La función de la pirina no se conoce por completo, pero en resumen, es una proteína que se une al adaptador ASC y a la proforma de la enzima caspasa-1 para generar complejos multiproteicos llamados inflamasomas en respuesta a ciertas infecciones. En individuos sanos, el ensamblaje del inflamasoma mediado por pirina (que conduce al procesamiento y secreción dependiente de la caspasa 1) de las citocinas proinflamatorias (como la interleucina-18 (IL-18) y la IL-1β ) es una respuesta a las enterotoxinas de ciertas bacterias. [15] Las mutaciones de ganancia de función en el gen MEFV hacen que la pirina sea más activa en el cuerpo, lo que resulta en un aumento en la formación de inflamasomas. [16]

En su estado basal, la pirina se mantiene inactiva por una proteína chaperona (perteneciente a la familia de proteínas 14.3.3 ) unida a la pirina a través de residuos de serina fosforilados . [17] [18] La desfosforilación de la pirina es un prerrequisito esencial para la activación del inflamasoma de pirina. La inactivación de las GTPasas RhoA (por toxinas bacterianas , por ejemplo) conduce a la inactivación de las quinasas PKN1 / PKN2 y la desfosforilación de la pirina. [19] En sujetos sanos, el paso de desfosforilación por sí solo no causa la activación del inflamasoma de pirina. Por el contrario, en pacientes con FMF, la desfosforilación de serinas es suficiente para desencadenar la activación del inflamasoma de pirina. [20] Esto sugiere que existe una regulación de dos niveles y que el segundo mecanismo regulador (independiente de la (des)fosforilación) es deficiente en pacientes con FMF. Este mecanismo deficiente se localiza probablemente a nivel del dominio B30.2 ( exón 10) donde se localizan la mayoría de las mutaciones patogénicas asociadas a FMF. Es probable que sea la interacción de este dominio con el citoesqueleto ( microtúbulos ) la que esté fallando, como lo sugiere la eficacia de la colchicina . [21]

No se sabe de manera concluyente qué desencadena exactamente los ataques o por qué la sobreproducción de IL-1 conduciría a síntomas particulares en órganos particulares, como las articulaciones o la cavidad peritoneal . [12] Sin embargo, se ha demostrado que los catabolitos de hormonas esteroides ( pregnanolona y etiocolanolona ) activan el inflamasoma de pirina in vitro al interactuar con el dominio B30.2 (codificado por el exón 10). [22]

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza clínicamente sobre la base de la historia de ataques típicos, especialmente en pacientes de los grupos étnicos en los que la FMF es más prevalente. Una respuesta de fase aguda está presente durante los ataques, con altos niveles de proteína C reactiva , un recuento elevado de glóbulos blancos y otros marcadores de inflamación . En pacientes con una larga historia de ataques, el control de la función renal es importante para predecir la insuficiencia renal crónica . [12]

También existe una prueba genética para detectar mutaciones en el gen MEFV . Se estima que la secuenciación de los exones 2, 3, 5 y 10 de este gen detecta el 97 % de todas las mutaciones conocidas. [12]

Una prueba específica y muy sensible para la FMF es la " prueba de provocación con metaraminol (MPT)", en la que se administra al paciente una única infusión de 10 mg de metaraminol. Se realiza un diagnóstico positivo si el paciente presenta un ataque típico, aunque más leve, de FMF en las 48 horas siguientes. Como la MPT es más específica que sensible, no identifica todos los casos de FMF, aunque una MPT positiva puede ser muy útil. [23] [24]

Tratamiento

Los ataques son autolimitados y requieren analgésicos y AINE (como diclofenaco ). [12] La colchicina , un fármaco que se utiliza principalmente en la gota , disminuye la frecuencia de los ataques en pacientes con FMF. No está clara la forma exacta en que la colchicina suprime los ataques. Si bien este agente no está exento de efectos secundarios (como dolor abdominal y dolores musculares ), puede mejorar notablemente la calidad de vida de los pacientes. La dosis suele ser de 1 a 2 mg al día. El desarrollo de la amiloidosis se retrasa con el tratamiento con colchicina. Se está estudiando el interferón como modalidad terapéutica. [12] Algunos recomiendan suspender la colchicina antes y durante el embarazo, pero los datos son inconsistentes y otros creen que es seguro tomar colchicina durante el embarazo. [25]

Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los casos de FMF son resistentes a la terapia con colchicina sola. En estos casos, la adición de anakinra al régimen diario de colchicina ha tenido éxito. [26] El canakinumab , un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-1-beta , también ha demostrado ser eficaz para controlar y prevenir los brotes en pacientes con FMF resistente a la colchicina y en dos síndromes febriles recurrentes autoinflamatorios adicionales: deficiencia de mevolonato quinasa (síndrome de hiperinmunoglobulina D o HIDS ) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAPS ). [27]

Epidemiología

La FMF afecta a grupos de personas originarias del Levante o del Mediterráneo oriental (de ahí su nombre); por lo tanto, es más prominente entre aquellos de o con ascendencia de regiones que incluyen árabes , armenios , judíos (particularmente sefardíes , mizrajíes y, en menor grado, judíos asquenazíes ) y turcos . [3] [12] [28] [29]

Historia

En 1945, un alergólogo de la ciudad de Nueva York , Sheppard Siegal, describió por primera vez los ataques de peritonitis ; los denominó «peritonitis paroxística benigna», ya que el curso de la enfermedad era esencialmente benigno. [30] El Dr. Hobart Reimann , que trabajaba en la Universidad Americana de Beirut , describió un cuadro más completo al que denominó «enfermedad periódica». [31] [32] Los médicos franceses Henry Mamou y Roger Cattan describieron la enfermedad completa con complicaciones renales en 1952. [33] [34]

Véase también

Referencias

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