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Clúster de Excelencia de Complejos Macromoleculares de Frankfurt

El Clúster de Excelencia de Frankfurt "Complejos Macromoleculares" ( CEF ) fue creado en 2006 por la Universidad Goethe de Frankfurt junto con el Instituto Max Planck de Biofísica y el Instituto Max Planck de Investigación Cerebral en el contexto de la Iniciativa de Excelencia de Universidades Alemanas . La financiación de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) finalizó en octubre de 2019. El CEF surgió de la investigación colaborativa de larga data sobre proteínas de membrana y moléculas de ARN y fortaleció los esfuerzos de investigación en estos campos reclutando más científicos en Frankfurt/Main. El CEF reunió las actividades de investigación de hasta 45 grupos de investigación, la mayoría de los cuales tenían su base en el Campus Riedberg en Frankfurt/Main . El CEF fundó el Instituto Buchmann de Ciencias de la Vida Moleculares (BMLS) .

Objetivos

Los científicos del CEF se propusieron investigar la estructura y la función de grandes complejos macromoleculares, en particular las proteínas de membrana y sus conjuntos, los complejos implicados en la transducción de señales y el control de calidad, y los complejos ARN-proteína.

Investigación

En el CEF se determinaron estructuras importantes de complejos macromoleculares. Entre los ejemplos de complejos de membrana importantes se incluyen las estructuras atómicas del complejo I y la ATP sintasa de la cadena respiratoria mitocondrial y del transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP). Las investigaciones sobre la estructura y función del ARN condujeron a la definición de los principios reguladores de los riboswitches de detección de temperatura , la relación estructura-función de la ARN polimerasa I , las funciones de los microARN y los mecanismos de maduración del ARNr y los procesos posteriores durante la biogénesis y el reciclaje de los ribosomas. Por ejemplo, los científicos del CEF identificaron los receptores de las cadenas de ubiquitina en el proteasoma , descifraron el papel de las cadenas de ubiquitina lineales y describieron las macromoléculas que regulan la mitofagia , la xenofagia y la ER-fagia. Delinearon el papel de la sumoilación en el control de calidad de los ribosomas y caracterizaron el proceso de control de calidad genética en los ovocitos . Los esfuerzos en estas tres áreas de investigación fueron acompañados por enfoques para diseñar o reprogramar complejos macromoleculares y nuevos métodos desarrollados para expandir la ya sólida experiencia. Los científicos del CEF establecieron y avanzaron los principios de la optogenética , así como los métodos bioquímicos para la regulación de la luz. También desarrollaron técnicas biofísicas para la caracterización estructural y funcional de macromoléculas. Los ejemplos incluyen moléculas conmutables por luz diseñadas para aplicaciones en células y técnicas de resolución temporal para estudiar el plegamiento del ARN. Se mejoró la microscopía de fluorescencia de lámina de luz para la observación del desarrollo y la espectrometría de masas LILBID para el análisis de complejos de membrana. PELDOR-EPR se desarrolló a una resolución que permite mediciones en células. El clúster promovió el intercambio científico a través de una variedad de programas, así como a través de talleres, conferencias internacionales y series de conferencias. La optogenética y la microscopía de fluorescencia de lámina de luz fueron seleccionadas como el "Método del Año" en todos los campos de la ciencia y la ingeniería por la revista de investigación interdisciplinaria Nature Methods en 2010 y 2014, respectivamente. [1] [2]

Las cinco áreas de investigación del CEF incluyeron: (A) Estructura, mecanismos y dinámica de complejos en la membrana, (B) Composición y dinámica de complejos macromoleculares en control de calidad y señalización, (C) Dinámica de complejos de ácido ribonucleico-proteína, (D) Diseño de complejos macromoleculares, y (E) Métodos para estudiar complejos macromoleculares.

Área de Investigación A del CEF - Estructura, mecanismos y dinámica de complejos en la membrana

Las membranas biológicas tienen un papel muy importante en los procesos vitales, ya que todo lo que una célula necesita para vivir, crecer y responder tiene que pasar a través de ellas o actuar sobre ellas. Los procesos de conversión de energía de la respiración celular y la fotosíntesis ocurren en las membranas, cada estímulo sensorial y el procesamiento de la información en el cerebro está mediado por ellas. Este conjunto de diversas acciones es realizado por una gran cantidad de diferentes proteínas de membrana . En las condiciones de hacinamiento de la membrana celular, la mayoría de las proteínas de membrana se asocian en conjuntos dinámicos complejos para llevar a cabo sus diversas tareas. Por esta razón, y debido a que están incrustadas en la bicapa lipídica de la membrana, la mayoría de las proteínas de membrana son difíciles de estudiar y sus funciones a menudo han sido intratables. Los científicos del CEF han realizado un trabajo pionero para superar algunos de estos desafíos y han hecho contribuciones importantes para dilucidar la estructura, los mecanismos y la regulación de varios complejos grandes importantes, incluido el complejo respiratorio I , [3] [4] las ATPasas rotatorias , [5] [6] [7] [8] el supercomplejo I 1 III 2 IV 1 , [9] [10] la oxidasa del citocromo cbb3, [11] la oxidasa del citocromo bd, [12] una oxidorreductasa de sulfuro:quinona, [13] un complejo central TOM fúngico, [14] un sistema de captación de K+ de doble poro bacteriano KtrAB, [15] el antiportador de carnitina/butirobetaína independiente de Na+ CaiT, [16] el simportador de betaína/Na+ BetP, [17] el transportador de eflujo de múltiples fármacos AcrB [18] [19] y el complejo de chaperona y edición TAPBPR–MHC I [20] y el complejo de carga de péptidos MHC-I humano. [21] El reconocimiento de péptidos antigénicos en TAP se resolvió mediante espectroscopia de RMN de estado sólido mejorada con DNP. [22] El acoplamiento conformacional y la transinhibición en el ortólogo del transportador de antígeno humano TmrAB se resolvió con la ayuda de la espectroscopia EPR dipolar. [23] El progreso en la determinación de la estructura 3D de las proteínas de membrana mediante cristalografía de rayos Xy la criomicroscopía electrónica ha creado una creciente demanda y oportunidad para estudios mecanísticos en profundidad mediante métodos de resonancia magnética. Debido a los desafíos intrínsecos a las proteínas de membrana, el progreso depende de la disponibilidad de técnicas a la vanguardia del desarrollo de métodos. Especialmente la RMN de estado sólido (MAS) permite cerrar la brecha entre las estructuras "estáticas" y los datos bioquímicos al sondear las proteínas de membrana directamente dentro del entorno de la bicapa. Estos experimentos son desafiantes y los avances solo se pudieron lograr gracias a la disponibilidad de polarización nuclear dinámica para mejorar la sensibilidad y campos magnéticos muy altos para la resolución espectral. Los científicos de CEF pudieron proporcionar nuevos conocimientos sobre el mecanismo catalítico de los transportadores ABC. Basándose en 31P-MAS-NMR en tiempo real, descubrieron que la flipasa de lípido A homodímera MsbA es capaz de catalizar una reacción similar a la de la adenilato quinasa inversa además de la hidrólisis de ATP. [24] Además, el ciclo de hidrólisis de ATP del transportador ABC LmrA se investigó mediante etiquetado de espín dirigido al sitio y espectroscopia de doble resonancia electrón-electrón pulsada (PELDOR/DEER). [25] La bomba de eflujo de múltiples fármacos secundaria EmrE de E. coli se estudió ampliamente con RMN de estado sólido mejorada con 31P y DNP. [26] Además, varios fotorreceptores como las rodopsinas microbianas están involucrados en los procesos de transporte transmembrana. Por ejemplo, se hicieron contribuciones fundamentales hacia la descripción estructural y funcional de la proteorodopsina, una bomba de protones impulsada por luz pentamérica por grupos dentro de CEF. [27] [28] [29] Los investigadores de CEF han desarrollado enfoques de espectrometría de masas específicamente adecuados para grandes complejos de proteínas de membrana. La espectrometría de masas de desorción de iones de haz líquido/perlas inducida por láser (LILBID) permite el análisis de masas de complejos de proteínas de membrana completos de 1 MDa o más. [30] Un equipo de científicos del CEF resolvió el mecanismo de la selectividad del subtipo de los receptores de bradicinina humanos para sus agonistas peptídicos mediante la integración de la resonancia magnética nuclear de estado sólido mejorada con DNP con modelado molecular avanzado y acoplamiento [31]

Área de Investigación B del CEF - Composición y dinámica de complejos macromoleculares en control de calidad y señalización

La caracterización de la función y la composición estructural de los complejos de señalización que controlan los programas de control de calidad celular fue uno de los principales temas de investigación de CEF. La visión de que las proteínas actúan como entidades individuales ha sido reemplazada por el concepto que sugiere que la reorganización dinámica de los complejos solubles multiméricos anotados como signalosomas es esencial para la transmisión de señales en la célula. La regulación de la actividad de estos complejos se logra mediante su composición dinámica, así como mediante modificaciones postraduccionales (PTM) de las proteínas. Los dominios que reconocen estas modificaciones desempeñan papeles decisivos en la capacidad de una célula para responder a alteraciones en su microambiente. CEF ha logrado un progreso significativo en la caracterización de varias vías de señalización y su regulación por PTM, incluyendo la ubiquitinación , la fosforilación y la acetilación . Un enfoque particular de la investigación en CEF ha sido sobre los mecanismos de control de calidad de las proteínas que son la base de las vías autofágica y ubiquitina/proteasomal, los dos sistemas celulares utilizados para degradar proteínas, complejos y orgánulos defectuosos o superfluos. Otros focos de investigación del CEF fueron el control de calidad genética en ovocitos y células madre epiteliales por la proteína p53 y la regulación de y por quinasas .

Investigación sobre la autofagia

Durante la autofagia selectiva , la carga se dirige específicamente a la degradación, y se han descrito receptores de carga distintos que regulan la selectividad. Este proceso se ve facilitado por los receptores de autofagia que reconocen y se unen específicamente a su carga, y la entregan al fagóforo. En los humanos, hay seis proteínas LC3/ GABARAP diferentes , que desempeñan un papel central al conectar las membranas nacientes del autofagosoma y los receptores de autofagia cargados de carga para facilitar la engullición, a veces mediada o apoyada por proteínas adaptadoras adicionales. [32] Los científicos de CEF demostraron que las proteínas GABARAP no solo están involucradas en la autofagia, sino también en la degradación dependiente de ubiquitina de TIAM1 . [33] Se lograron avances en cómo las células luchan contra los patógenos intracelulares y cómo las bacterias intracelulares intentan evadir estas contramedidas. La quinasa Tbk1 se identificó como importante para mediar la xenofagia basada en optineurina para eliminar las bacterias de las células infectadas. [34] Utilizando espectrometría de masas, se realizó un análisis global del ubiquitinoma de células infectadas por Salmonella , que permitió a los científicos de CEF identificar objetivos específicos de las ligasas bacterianas que son secretadas en el citoplasma celular por los patógenos. [35] Los científicos de CEF también revelaron el mecanismo molecular de un nuevo tipo de ubiquitinación de serina ligada a fosforribosilo por el efector SdeA del patógeno Legionella , que es muy diferente del mecanismo de ubiquitinación basado en lisina canónico . [36] [37] Además, demostraron que otro efector de la bacteria Legionella , SidJ, se opone a la toxicidad de SidE en células de levadura y mamíferos. [38] El análisis de espectrometría de masas reveló que SidJ es una glutamilasa que modifica el glutamato catalítico en el dominio mono-ADP ribosil transferasa de SdeA, bloqueando así la actividad de la ubiquitina ligasa de SdeA. Descubrieron además que las proteínas de tipo reticulón actúan como receptores de autofagia específicos del RE y simularon su efecto sobre la curvatura de la membrana. [39] [40]

Ubiquitinación

La ubiquitinación desempeña un papel central en el marcado de proteínas que se van a degradar, ya sea a través de la vía de la autofagia o a través del proteasoma . Varios grupos de CEF han contribuido a los avances en la comprensión de cómo la señalización de la ubiquitina no solo se utiliza como señal de degradación, sino que también participa en varios otros procesos celulares [41] [42] [43] [44] [45] [46]

pág. 63

Las investigaciones sobre TP63 , también conocida como p63, han demostrado que esta proteína desempeña papeles esenciales tanto para la proliferación y diferenciación de tejidos epiteliales estratificados como para la vigilancia de la calidad genética en células germinales femeninas. Las investigaciones de los científicos del CEF mostraron que una isoforma específica de p63 se expresa altamente en ovocitos primordiales que son detenidos en la profase de la meiosis I. Esta isoforma adopta una conformación cerrada, inactiva y solo dimérica en la que tanto la interacción con el ADN como con la maquinaria transcripcional se reduce significativamente [47] La ​​inhibición se logra bloqueando la interfaz de tetramerización del dominio de oligomerización con una lámina beta antiparalela de seis hebras. [48] La activación requiere fosforilación y sigue un mecanismo de activación irreversible y con resorte. [49] Estos descubrimientos abren la posibilidad de desarrollar una terapia para preservar los ovocitos durante la quimioterapia que en pacientes con cáncer generalmente resulta en infertilidad y la aparición prematura de la menopausia . Los científicos del CEF también ayudaron a identificar el mecanismo molecular que causa el síndrome de displasia anquilobléfaron-ectodérmica-labio leporino/paladar hendido, una enfermedad caracterizada por erosiones cutáneas, anomalías de hendidura oral y párpados fusionados, que se basa en mutaciones en el dominio SAM o en el extremo C de p63. [50] Los complejos implicados en la tumorigénesis fueron estudiados por varios grupos del CEF, incluida la proteína de fusión leucemogénica AF4-MLL [51] y los complejos citosólicos que contienen RIP1 que son críticos para la iniciación y el ajuste fino de diferentes formas de muerte celular , es decir, apoptosis y necroptosis [52] [53]

SGC de Fráncfort

La Universidad Goethe se convirtió en miembro del Consorcio de Genómica Estructural (SGC) en 2017, un consorcio internacional y una asociación público-privada dedicada a la determinación de estructuras de proteínas importantes y al desarrollo de inhibidores y sondas para macromoléculas biológicas que se utilizarán en investigaciones funcionales. La Universidad Goethe también se ha convertido en el hogar y centro de referencia para el programa de sondas donadas del SGC, que pone a disposición de investigadores de todo el mundo moléculas pequeñas que la industria ya no busca como objetivos farmacológicos de forma gratuita [54] ). Los científicos del CEF han desarrollado inhibidores de bromodominios que se pueden utilizar para estudiar la función de estos dominios de unión de modificación de acetil-lisina. Se ha caracterizado y validado un conjunto de sondas como herramientas para bromodominios específicos [55].

Interacciones con dominios solubles en la membrana

El CEF demostró que el receptor -2 del factor de crecimiento endotelial vascular necesita ser internalizado y está regulado por su asociación con la efrina B2 en las células endoteliales. [56] También se descubrió que la efrina B2 es esencial para controlar los niveles de receptores AMPA en la membrana sináptica. [57] Se estudió el mecanismo de inserción de la membrana de las proteínas ancladas a la cola mediante la caracterización estructural y bioquímica de la interacción de la proteína soluble Get3 con los dominios citoplasmáticos de los receptores unidos a la membrana Get1 y Get2. [58]

Área de investigación C del CEF: Dinámica de complejos de ácido ribonucleico-proteína

Numerosos descubrimientos, incluida la identificación de múltiples clases de ARN no codificantes y elementos reguladores del ARN, han ampliado la perspectiva sobre la función del ARN, que pasó de ser un portador pasivo de información a un componente celular activo. Su descripción estructural y funcional es necesaria para comprender las interacciones moleculares y la dinámica implicada.

Descripción estructural de los elementos del ARN y su dinámica

La combinación del análisis de las estructuras del ARN basado en RMN de alta resolución [59] [60] y el replegamiento inducido por ligando resuelto en el tiempo de los ARN mediante el enjaulamiento de conformaciones distintas [61] junto con métodos de resonancia paramagnética electrónica pulsada (PELDOR) después del marcaje de espín específico de base [62] [63] [64] y espectroscopia láser ultrarrápida de la dinámica del ARN [65] [66] ha llevado a la descripción de la dinámica estructural de varios ARN. Los científicos del CEF demostraron que el mecanismo de regulación del riboswitch sensor de adenina de la bacteria patógena humana Vibrio vulnificus es notablemente diferente de un mecanismo de interruptor de dos estados en que involucra tres conformaciones estables distintas. Este riboswitch sensor de adenina traduccional representó el primer ejemplo de un elemento de ARN regulador compensado por temperatura. [67] La ​​composición y estructura del complejo ARN-ligando TAR del VIH se analizó mediante LILBID y RMN , [68] [69] lo que condujo a una descripción de la complejidad de los sitios de unión de péptidos en los ARN. Además, se analizaron estructural y funcionalmente el dominio de aptámero -riboswitch sensor de guanina del operón xpt-pbuX de Bacillus subtilis , las ribozimas Diels-Alderase [70] un termómetro basado en ARN, [71] y el complejo N1– ribostamicina [72] . Los científicos de CEF también demostraron que para el riboswitch xpt-pbuX sensor de guanina de B. subtilis , la conformación de las transcripciones de longitud completa es estática: puebla exclusivamente el estado desactivado funcional pero no puede cambiar al estado activado, independientemente de la presencia o ausencia de ligando. Solo la combinación de las tasas de transcripción y la unión del ligando permite que los intermediarios de transcripción experimenten un replegamiento conformacional dependiente del ligando [73] (Steinert et al., 2017).

Componentes implicados en la biogénesis de los ribosomas en eucariotas

Los científicos del CEF en colaboración con el Instituto Max Planck de Química Biofísica visualizaron la ARN polimerasa I (Pol I) en el proceso de transcripción activa de genes ribosómicos en un entorno celular y resolvieron su estructura con y sin ácidos nucleicos a una resolución de 3,8 Å mediante crio-EM . [74] Sus estructuras explicaron la regulación de la elongación de la transcripción en la que las conformaciones de polimerasa contraídas y expandidas se asocian con estados activos e inactivos, respectivamente.

El trabajo de una colaboración entre varios grupos del CEF desentraña la naturaleza molecular del síndrome de Bowen-Conradi al demostrar que la mutación puntual causante de la enfermedad del factor de biogénesis del ribosoma Nep1 altera su localización nucleolar y la unión al ARN. [75] [76] Otro estudio, en colaboración con la Universidad de Edinburg, analizó la helicasa de ARN Prp43 mediante reticulación del ARN y análisis del ADNc (CRAC) y proporcionó los primeros conocimientos sobre los papeles funcionales de esta enzima en la biogénesis del ribosoma [77] Los científicos del CEF también identificaron factores de biogénesis del ribosoma específicos de la planta en A. thaliana con una función esencial en el procesamiento del ARNr [78] y demostraron que el factor de biogénesis del ribosoma asociado a 60S LSG1-2 es necesario para la maduración de 40S en A. thaliana . [79]

Distribución de enzimas modificadoras de ARN y moléculas de ARN

La dinámica de las RNP en entornos nativos en células eucariotas se visualizó y cuantificó utilizando microscopía de alta resolución. [80] La edición de ARN de adenosina a inosina (A a I), que es catalizada por la adenosina desaminasa que actúa sobre las enzimas de ARN (ADAR), es importante en la regulación epitranscriptómica del metabolismo del ARN. Se demostró que el ARNm de catepsina S (CTSS), que codifica una cisteína proteasa asociada con la angiogénesis y la aterosclerosis , está altamente editado en células endoteliales humanas . [81] La edición de ARN de A a I controla la expresión de catepsina S en la aterosclerosis al permitir la regulación postranscripcional mediada por HuR.

La exportación de ARNm desde el núcleo al citoplasma es un paso altamente regulado en la expresión génica . Los científicos de CEF evaluaron a los miembros de la familia de proteínas SR (SRSF1–7) por su potencial para actuar como adaptadores para el factor de exportación nuclear 1 (NXF1) y, por lo tanto, acoplar el procesamiento del pre-ARNm a la exportación del ARNm. [82] Encontraron que >1000 ARNm endógenos requerían proteínas SR individuales para la exportación nuclear in vivo . Para abordar el mecanismo, se determinaron en paralelo los perfiles de unión del ARN de NXF1 y SRSF1–7 en todo el transcriptoma mediante reticulación UV con resolución de nucleótidos individuales e inmunoprecipitación ( iCLIP ) . SRSF3 emergió como el adaptador NXF1 más potente, confiriendo especificidad de secuencia a la unión del ARN por NXF1 en los últimos exones. Numerosas enfermedades humanas se caracterizan por una desregulación generalizada de las proteínas de unión al ARN (RBP) y patrones de transcriptoma masivamente alterados . Los científicos del CEF utilizaron métodos computacionales para estudiar los mecanismos de regulación postranscripcional a escala transcriptómica, en colaboración con investigadores del IMB Mainz . [83]

ARN no codificantes

Los científicos del CEF también investigaron la influencia de nuevos ARN no codificantes, como los ARN no codificantes largos (lncRNA) y los microRNA (miRNA), en la función celular. Los miRNA regulan la expresión génica uniéndose a los ARNm objetivo y evitando su traducción. Uno de los proyectos de enfoque del CEF logró observar la maduración de miRNA localizada espacialmente y dependiente de la actividad en las dendritas neuronales . [84] Se descubrió que la maduración local del miRNA estaba asociada con una reducción local en la síntesis de proteínas, lo que demuestra que la maduración localizada del miRNA puede modular la expresión génica objetivo con precisión local y temporal. Se descubrió que el lncRNA Meg3 controla el envejecimiento de las células endoteliales y su inhibición puede servir como una posible estrategia terapéutica para rescatar el deterioro de la función de las células endoteliales mediado por el envejecimiento. [85] Se descubrió que el lncRNA MALAT1 regula la función de las células endoteliales y el crecimiento de los vasos. [86] y protege contra la aterosclerosis regulando la inflamación . [87]

Área de Investigación D del CEF - Diseño de complejos macromoleculares

Un enfoque principal del trabajo en CEF fue desarrollar y utilizar métodos y explorar proteínas que permitan modular la función celular y molecular con luz. En el campo de la optogenética , el control del potencial de membrana y la señalización intracelular en neuronas y otras células se logra mediante la expresión de proteínas fotosensoras, en la mayoría de los casos de origen microbiano, por ejemplo, canales iónicos o bombas, así como enzimas activadas por luz. Los enfoques optoquímicos, por el contrario, utilizan moléculas diseñadas químicamente para lograr efectos de luz en el tejido biológico.

Optogenética

El origen de la optogenética se encuentra en el trabajo del grupo Bamberg en el MPI de Biofísica en Frankfurt, que demostró que la canalrodopsina-2 (ChR2) es un canal de cationes controlado por luz que puede despolarizar las células en las que se expresa. [88] [89] Durante CEF, el laboratorio de Bamberg continuó trabajando en este campo y contribuyó con varios artículos seminales, por ejemplo, sobre la caracterización [90] [91] [92] pero también sobre la ingeniería de ChR2 para herramientas optogenéticas con diferentes propiedades. [93] La primera utilización de ChR2 para la despolarización de células de mamíferos y la generación del primer animal transgénico ChR2 tuvo lugar en Frankfurt. El laboratorio Gottschalk introdujo ChR2, la halorrodopsina bomba de Cl impulsada por la luz y otras rodopsinas en el sistema nervioso del nematodo C. elegans , para estimular neuronas individuales y correlacionar su función con una salida conductual. [94] [95] [96] Además, estudiaron la transmisión sináptica después de la fotoestimulación , utilizando ChR2 y una adenilil ciclasa fotoactivada (PAC), en combinación con electrofisiología y microscopía electrónica, [97] [98] e introdujeron herramientas optogenéticas modificadas o novedosas con propiedades alteradas, para bloquear la transmisión sináptica , o para la manipulación de GMP cíclico . [99] [100] [101] Varios grupos de CEF unieron fuerzas no solo para desentrañar el fotociclo de ChR2 en diferentes escalas de tiempo [102] sino que también proporcionaron, en colaboración con el Centro de Investigación Juelich, conocimientos estructurales sobre la conducción de iones por ChR2. [103] También generaron varias versiones mutantes de ChR2 con conductancia iónica alterada (por ejemplo, mayor permeabilidad al Ca 2+ en "CatCh", una canalrodopsina transportadora de Ca 2+ ) o cinética, lo que representa adiciones muy útiles a la caja de herramientas optogenéticas. [104] En 2015, los científicos del CEF presentaron el primer estudio de RMN que resolvió los detalles estructurales del cofactor retiniano de ChR2. Este estudio solo fue posible gracias a la DNP (un método híbrido que vincula la EPR con la espectroscopia de RMN de estado sólido).) aumentó la sensibilidad de detección 60 veces, de modo que se pudieron detectar intermediarios metaestables. De esta manera, se proporcionó la primera evidencia inequívoca de una conformación retinal totalmente trans exclusiva en el estado oscuro y se pudo identificar un nuevo fotointermedio. El estudio mostró que la RMN de estado sólido mejorada con DNP es un método clave para cerrar la brecha entre el análisis de la estructura basado en rayos X y los estudios funcionales hacia una imagen molecular de alta resolución. [105]

Poco a poco se fue descubriendo que las rodopsinas tienen un amplio espectro de funciones y distribución y se encuentran en todos los filos de la vida . Con las nuevas rodopsinas se observó que representan una familia bastante versátil de proteínas, al tiempo que conservan el andamiaje estructural de siete hélices transmembrana con un cromóforo retiniano unido a una lisina conservada . [106] Los científicos del CEF han estudiado la estructura y la función de las rodopsinas microbianas. Una de ellas es la proteorodopsina , que se encuentra en los microbios marinos y es el fotorreceptor retiniano más abundante de nuestro planeta. Las variantes de las proteorodopsinas muestran altos niveles de adaptación ambiental, ya que sus colores están ajustados a la longitud de onda óptima de la luz disponible. [107] [108] [109] [110] [111]

Los científicos del CEF, junto con colegas de otras universidades alemanas, desarrollaron un nuevo enfoque para alterar las propiedades funcionales de las herramientas optogenéticas de la rodopsina, concretamente mediante modificaciones del cromóforo retiniano. Se introdujeron análogos sintéticos de la retina en ChR2 u otras herramientas de rodopsina en C. elegans , Drosophila y células humanas, para cambiar la sensibilidad a la luz, la cinética del fotociclo y el espectro de color de los actuadores optogenéticos . [112] También establecieron la opsina CyclOp , una guanililciclasa regulada por la luz , que permitió un rápido aumento del cGMP activado por la luz. [113] Los científicos del CEF también han utilizado herramientas optogenéticas para el análisis de circuitos neuronales y cómo impulsan el comportamiento. [114] [115] [116]

Enfoques optoquímicos

Para controlar las proteínas y los ácidos nucleicos mediante luz, los científicos de CEF han diseñado y aplicado una gama de ataduras fotoconmutables , ribonucleósidos y ácidos nucleicos, aptámeros de ARN y "balizas". [117] [118] [119] [120] [121] También desarrollaron un enfoque para la síntesis quimioenzimática de ARN modificado específicamente en la posición para estudios biofísicos que incluyen el control de la luz. [122] Además, se realizó la interacción activable por luz de las nanoarquitecturas de ADN, los cambios conformacionales dependientes de la luz en los ácidos nucleicos, la interferencia de ARN dependiente de la luz y la transcripción dependiente de la luz. [123] [124] Se estableció la activación por luz selectiva de la longitud de onda para los ácidos nucleicos [125], así como el control tridimensional de la hibridación de ADN mediante la liberación ortogonal de dos fotones de dos colores. [126] Los científicos de CEF desarrollaron un grupo de liberación de dos fotones solo desplazado al rojo para la fotoliberación tridimensional. [127] También desarrollaron un módulo mínimo conmutable por luz que permite la formación de una estructura de ADN G-quadruplex intermolecular y conformacionalmente bien definida con un residuo de azobenceno fotosensible como parte de la estructura principal. [128] También fue importante el desarrollo de una sonda fluorescente inducible que permitió la detección de la maduración de miRNA localizada espacialmente y dependiente de la actividad en las dendritas neuronales . [129] Utilizando antimiRs inducibles por luz , los científicos de CEF también investigaron si la actividad de miRNA objetivo localmente restringida tiene un beneficio terapéutico en la cicatrización de heridas diabéticas y descubrieron que la luz se puede utilizar para activar localmente antimiRs terapéuticamente activos in vivo . [130]

En CEF se han establecido nuevos principios de construcción para nanoarquitecturas de ADN [131] [132] [133] Además, se han diseñado nuevos riboswitches de ARN que se pueden activar con pequeños metabolitos , moléculas exógenas o por cambios de temperatura, así como aptámeros o ribozimas autoescindibles , que se pueden utilizar para controlar la expresión génica in vivo . [134] Al hacer que las macromoléculas sean más accesibles a escala nanométrica para su manipulación, CEF desarrolló métodos de aplicación general para organizar complejos macromoleculares en dos dimensiones con una precisión muy alta, así como pequeños guardianes sintéticos y nuevos "interruptores de luz" para controlar las interacciones biomoleculares y el ensamblaje de complejos macromoleculares [135] [136] [137] [138] [139] Se desarrolló un enfoque para ensamblar redes de proteínas tridimensionales mediante activación de dos fotones. [140] Los científicos de CEF también lograron el control óptico de la translocación de antígenos utilizando inhibidores virales fotocondicionales sintéticos. [141]

Ingeniería de proteínas

Los científicos de CEF utilizaron un conocimiento estructural detallado de la megacompleja sintasa de ácidos grasos (FAS) para diseñar FAS para la biosíntesis de ácidos grasos de cadena corta y policétidos , guiados por un enfoque combinado in vitro e in silico . [142] Reprogramaron el control de la longitud de la cadena de la FAS de Saccharomyces cerevisiae para crear una levadura de panadería capaz de producir ácidos grasos de cadena corta. Se utilizó un enfoque de ingeniería de proteínas racional y mínimamente invasivo que dejó los mecanismos moleculares de las FAS sin cambios e identificó cinco mutaciones que pueden hacer que la levadura de panadería produzca ácidos grasos de cadena corta. [143] Para manipular un fotociclo de proteínas de manera dirigida, los grupos de CEF colaboraron para modificar la flavoproteína dodecina en su aminoácido clave triptófano con sustituyentes cuidadosamente seleccionados por su influencia estructural y electrónica. [144]

Área de investigación E del CEF - Métodos para el estudio de complejos macromoleculares

El desarrollo de metodologías de vanguardia, entre ellas la resonancia paramagnética electrónica (EPR), la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) con resolución temporal, la microscopía de fluorescencia avanzada , así como la optogenética y la biología optoquímica, ha sido fundamental en los esfuerzos de investigación del CEF. El Clúster también ha integrado nuevos desarrollos en microscopía electrónica y tomografía , así como en microscopía de superresolución, en la cartera de métodos del Campus Riedberg.

Microscopía crioelectrónica

La microscopía crioelectrónica , método del año 2015 de la revista Nature [145] y método por el que se otorgó un premio Nobel en 2017, [146] fue ampliamente utilizada por varios grupos del CEF, tanto en el MPI de Biofísica como en el Instituto Buchmann de Biología Molecular de la Universidad de Goethe . [147] [148] [149] [150] [151] Los detectores electrónicos directos, en cuyo desarrollo participó el MPI de Biofísica, han superado todas las expectativas [152] [153] Con estos detectores, se pueden capturar imágenes con un contraste mucho mayor que con las cámaras CCD utilizadas anteriormente y han dado lugar a un progreso asombroso en biología estructural. Al invertir en esta nueva tecnología, los miembros del CEF han podido acelerar la determinación de la estructura y también resolver las estructuras de complejos macromoleculares que no eran susceptibles de estudios de cristalografía de rayos X. Otro de los objetivos de los microscopistas electrónicos de CEF fue revelar la organización macromolecular de las células vivas mediante la criotomografía electrónica . La crio-ET es la única técnica que puede obtener imágenes de resolución molecular de células intactas en un entorno casi nativo. Estos tomogramas contienen una gran cantidad de información, ya que son esencialmente un mapa tridimensional del proteoma celular y representan toda la red de interacciones macromoleculares. Los algoritmos de extracción de información explotan los datos estructurales de varias técnicas, identifican macromoléculas distintas y ajustan computacionalmente las estructuras de resolución atómica en los tomogramas celulares, cerrando así la brecha de resolución. [154]

Microscopía óptica

El Cluster también apoya firmemente nuevos desarrollos en microscopía óptica avanzada. Una técnica particularmente importante que CEF agregó a la cartera de técnicas de investigación en Frankfurt es la microscopía de fluorescencia de lámina de luz (LSFM) [155] [156] ). En LSFM, el seccionamiento óptico en el proceso de excitación minimiza el blanqueo del fluoróforo y los efectos fototóxicos. Debido a que con LSFM los especímenes biológicos sobreviven a imágenes tridimensionales a largo plazo con alta resolución espaciotemporal, estos microscopios se han convertido en la herramienta de elección en biología del desarrollo . El impacto de LSFM fue reconocido en 2015, cuando la revista Nature Methods lo eligió como el "Método del año 2014". [157] Los científicos de CEF usaron LSFM, por ejemplo, para obtener imágenes en detalle del desarrollo embrionario completo de diferentes insectos evolutivamente no relacionados y para establecer las reglas y propiedades autoorganizativas de los patrones de división celular de órganos vegetales postembrionarios. [158] [159] [160] La gran cantidad de datos producidos por la microscopía óptica avanzada ha hecho que el análisis automatizado de imágenes sea una necesidad y CEF ha contribuido a mejorar el procesamiento y modelado de datos de microscopía óptica avanzada. [161] [162] Otras técnicas novedosas de microscopía óptica utilizadas por los científicos de CEF incluyen técnicas que proporcionan sensibilidad a moléculas individuales y una resolución espacial por debajo del límite de difracción para estudiar la organización estructural de biomoléculas en células. Las herramientas de software desarrolladas por los científicos de CEF incluyen, por ejemplo, SuReSim, un software desarrollado en colaboración con la Universidad de Heidelberg, que simula datos de localización de estructuras tridimensionales arbitrarias representadas por modelos de verdad fundamental, lo que permite a los usuarios explorar sistemáticamente cómo el cambio de parámetros experimentales puede afectar los posibles resultados de las imágenes. [163] Utilizando las técnicas recientemente desarrolladas, los científicos de CEF pudieron establecer el papel de la capa de ubiquitina lineal alrededor del patógeno citosólico Salmonella Typhimurium como la plataforma de señalización local de NF-κB y proporcionaron información sobre la función de OTULIN en la activación de NF-κB durante la patogénesis bacteriana. [164] Otro ejemplo es la identificación del retículo 3 (RTN3) como un receptor específico para la degradación de los túbulos del RE . [165] El trabajo en equipo de estrecha colaboración del consorcio permitió abordar dos desafíos importantes en la microscopía de localización de células vivas y de moléculas individuales: la entrega eficiente de fluoróforos a través de las membranas celulares y el rastreo de proteínas de alta densidad mediante etiquetas ultrapequeñas. [166] [167]En conjunto, las nuevas herramientas proporcionan vías adicionales para manipular y atrapar específicamente proteínas celulares y, al mismo tiempo, para la lectura de alta resolución mediante microscopía basada en moléculas individuales.

Métodos de espectroscopia

En el CEF se disponía de una amplia gama de métodos espectroscópicos para aplicaciones biológicas y los científicos del CEF han logrado avances significativos en el desarrollo de la RMN biomolecular y la EPR. Los miembros del Centro de Resonancia Magnética Biomolecular (BMRZ) mejoraron la sensibilidad de la RMN de estado líquido y sólido mediante un espectrómetro con polarización nuclear dinámica (DNP). Junto con investigadores de la Academia Rusa de Ciencias , los científicos del CEF desarrollaron una fuente de girotrón de alta potencia para DNP. La fuente opera a 260 GHz con una potencia de salida de 20 W y está conectada mediante una guía de ondas corrugada cuasi-óptica a un espectrómetro de RMN de estado líquido y otro de estado sólido de 400 MHz. La placa de microondas, que detecta la señal EPR y conecta la fuente de microondas de alta potencia a la sonda de RMN, se construyó en colaboración con científicos de la Academia Ucraniana de Ciencias . Este dispositivo único se basa en un sistema de guía de ondas metalodieléctrica, que garantiza pérdidas ultrabajas combinadas con un alto grado de flexibilidad en términos de diseño del instrumento. Los científicos de CEF demostraron una mejora de la señal de RMN de protones en líquidos acuosos de hasta 80 veces en campos magnéticos de 9. T, [168] superando así las predicciones teóricas en más de un factor de 20. Las primeras aplicaciones a complejos macromoleculares han sido igualmente exitosas. También registraron mejoras de señal de hasta un factor de 40 en condiciones de centrifugado de muestra de ángulo mágico (MAS) a 100 K con proteorodopsina reconstituida en bicapas lipídicas . Al integrar la espectroscopia de RMN de estado sólido mejorada con DNP con modelado molecular avanzado y acoplamiento, se resolvió el mecanismo de la selectividad de subtipo de los receptores acoplados a proteína G de quinina humana para sus agonistas peptídicos. [169] La espectroscopia de RMN de estado sólido mejorada con DNP permitió a los científicos de CEF determinar la conformación de la estructura principal con resolución atómica de un péptido antigénico unido al transportador ABC humano TAP . Sus datos de RMN también proporcionaron conocimientos incomparables sobre la naturaleza de las interacciones entre las cadenas laterales del péptido antigénico y TAP. Sus hallazgos revelaron una base estructural y química de las reglas de selección de sustrato, que definen la función crucial de este transportador ABC en la inmunidad y la salud humanas. Este trabajo fue el primer estudio de RMN de un complejo de proteína transportadora eucariota y demostró el poder de la RMN de estado sólido en este campo [170] También demostraron el poder de la RMN de estado sólido mejorada con DNP para cerrar la brecha entre los datos y modelos funcionales y estructurales.[171] En paralelo a los desarrollos del DNP, se construyó un espectrómetro de doble resonancia electrón-electrón pulsado (PELDOR) con un campo magnético de 6,4 T. Una concentración de proteína de solo 10 pMol es suficiente para una medición a 40 K. Con este instrumento, los científicos del CEF pudieron determinar la estructura dimérica de complejos proteicos no covalentes . Este método también es aplicable a proteínas de membrana y moléculas de ARN y ADN marcadas por espín in vivo . [172] La espectroscopia PELDOR demostró ser una herramienta versátil para investigaciones estructurales de proteínas, incluso en el entorno celular. Para investigar, por ejemplo, las implicaciones estructurales de los dominios asimétricos de unión de nucleótidos y el mecanismo de transinhibición en ortólogos de TAP, se introdujeron pares de marcadores de espín a través de mutantes de cisteína doble en los dominios de unión de nucleótidos y dominios transmembrana en TmrAB (un homólogo funcional del complejo de translocación de antígenos humanos TAP) y se siguieron los cambios conformacionales y las poblaciones de equilibrio utilizando espectroscopia PELDOR. [173] Este estudio definió la base mecanicista para la transinhibición, que opera mediante una transición inversa desde el estado orientado hacia afuera a través de una conformación ocluida. Los resultados descubrieron el papel central del equilibrio conformacional reversible en la función y regulación de un exportador ABC y establecieron un marco mecanicista para futuras investigaciones sobre otros transportadores de importancia médica con asimetría impresa. El estudio también demostró por primera vez la viabilidad de resolver poblaciones de equilibrio en múltiples dominios y su interdependencia para cambios conformacionales globales en un gran complejo de proteínas de membrana.

Espectrometría de masas

La espectrometría de masas nativa ha surgido como una herramienta importante en biología estructural . Las ventajas de la espectrometría de masas en comparación con otros métodos como la cristalografía de rayos X o la resonancia magnética nuclear son, por ejemplo, sus límites de detección más bajos, su velocidad y su capacidad para tratar con muestras heterogéneas. CEF contribuyó al desarrollo de la espectrometría de masas de desorción iónica de perlas líquidas inducida por láser (LILBID), un método desarrollado en la Universidad de Goethe que es especialmente adecuado para el análisis de grandes complejos de proteínas de membrana. [174] Un desafío en la espectrometría de masas nativa es mantener las características de las proteínas de interés, como el estado oligomérico , los ligandos unidos o la conformación del complejo proteico, durante la transferencia de la solución a la fase gaseosa. Este es un prerrequisito esencial para permitir conclusiones sobre el complejo proteico en estado de solución, en función de las mediciones de la fase gaseosa. Por lo tanto, se requieren técnicas de ionización suave. Si bien los métodos estándar, como nESI y desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI), brindan resultados valiosos de manera confiable para proteínas solubles, no son universalmente aplicables a las matrices más desafiantes que a menudo se requieren para complejos de proteínas de membrana. Generalmente, se requiere un entorno mimético de membrana artificial para mantener un complejo de proteína de membrana en su estado nativo fuera del entorno celular. [175] [176] Con LILBID, el analito se transfiere al espectrómetro de masas en pequeñas gotas (30 o 50 μm de diámetro) de la solución de muestra producida por un generador de gotas accionado por piezoeléctrico y se desorbe de la solución acuosa mediante irradiación con un láser de infrarrojo medio. Esto da como resultado iones biomoleculares con estados de carga más bajos y más similares a los nativos en comparación con nESI. En condiciones de desorción ultrasuave, incluso las subunidades de complejos proteicos grandes que interactúan débilmente permanecen asociadas, de modo que se puede determinar la masa de todo el complejo. A intensidades de láser más altas, el complejo se disocia por termólisis y se registran las masas de las subunidades. Se han analizado una amplia gama de complejos macromoleculares de las áreas de investigación A, C y D del CEF, incluidos el complejo I , la ATP sintasa , los transportadores de fármacos con proteínas de unión, los canales iónicos , las proteorodopsinas y los complejos de ADN/ARN, utilizando LILBID. [177] [178] [179] [180]

Espectroscopia resuelta en el tiempo

Los científicos del CEF utilizaron la espectroscopia de resolución temporal de femtosegundos para estudiar la dinámica y el funcionamiento molecular. Este método permite observar reacciones químicas y biológicas extremadamente rápidas en tiempo real que involucran una amplia variedad de moléculas, desde pequeños compuestos orgánicos hasta enzimas complejas. Los estudios incluyeron sistemas moleculares como interruptores ópticos, sistemas modelo fotosintéticos naturales y no naturales y complejos de proteínas de membrana. Se investigaron procesos fundamentales en química física molecular, como la fotoisomerización, la transferencia de energía y electrones y la dinámica de reacción en superficies. Se emplearon y desarrollaron métodos modernos en óptica cuántica para la generación de pulsos de femtosegundos con forma y sintonizables apropiadamente en el rango espectral visible e infrarrojo. Ejemplos de estos estudios incluyen la investigación y desciframiento de la dinámica de compuestos fotoconmutables o fotolábiles como base para el diseño de biomacromoléculas fotosensibles, de la dinámica de reacción primaria de la canalrodopsina-2 (ChR2) y de la dinámica conformacional de aptámeros que se unen a antibióticos: Los espiropiranos fotocrómicos son moléculas orgánicas que pueden usarse para desencadenar reacciones biológicas. [181] [182] [183] ​​[184] [185]

Biofísica teórica y bioinformática

El desarrollo de métodos en biofísica teórica desempeña un papel cada vez más importante en el estudio de los complejos macromoleculares y ha hecho contribuciones esenciales a muchos estudios en otras áreas de investigación del CEF. Creando puentes entre la física fundamental, la química y la biología, los científicos del CEF estudiaron los procesos biomoleculares en un amplio rango de resolución, desde la mecánica cuántica hasta la cinética química, desde descripciones atomísticas de procesos físicos y reacciones químicas en simulaciones de dinámica molecular (MD) hasta modelos de grano grueso de la operación de no equilibrio de máquinas moleculares y descripciones en red de interacciones de proteínas. Su objetivo es desarrollar descripciones detalladas y cuantitativas de procesos biomoleculares clave, incluida la conversión de energía, el transporte molecular, la transducción de señales y la catálisis enzimática. Dentro del CEF, trabajaron en estrecha colaboración con científicos experimentales que emplean una amplia variedad de métodos. Sus estudios computacionales y teóricos ayudaron en la interpretación de mediciones cada vez más complejas y guiaron el diseño de futuros experimentos. [186] [187] [188] [189] [190] El campo interdisciplinario de la bioinformática abrió nuevas perspectivas sobre los procesos moleculares y la función celular. Los científicos de CEF utilizaron códigos y canales personalizados para un análisis rápido y eficiente [191] de datos ómicos, con un enfoque principal en las interacciones proteína-ARN y la regulación postranscripcional. [192] [193] [194] También desarrollan algoritmos para resolver problemas en biología molecular, que van desde el análisis de la estructura atómica de las proteínas hasta la biología de sistemas computacionales. Sus herramientas aprovechan la teoría de grafos, las redes de Petri y las redes booleanas [195] [196] con amplias aplicaciones dentro de CEF. Sus colaboraciones cubren diversos temas desde la metabolómica de las plantas, [197] hasta las redes de transducción de señales humanas [198] y la disección del complexoma macromolecular. [199] [200]

Organización

La Asamblea del CEF coordinó la investigación y eligió al Portavoz del CEF y a la Junta Directiva del CEF. La Asamblea del CEF estuvo compuesta por los Investigadores Principales, los Investigadores Adjuntos, los Investigadores Superiores y los Miembros Asociados. Entre los Portavoces del CEF se encontraban Werner Müller-Esterl (noviembre de 2006-enero de 2009), Harald Schwalbe (febrero de 2009-febrero de 2013) y Volker Dötsch (marzo de 2013-octubre de 2019). [201] [202]

Publicaciones

Los científicos del CEF publicaron más de 2600 artículos de investigación originales (incluidos 479 artículos de investigación en revistas con un factor de impacto ≥10) durante la existencia del clúster. Puede consultar la lista completa aquí.

Honores y premios otorgados a científicos del CEF

Puede encontrar una lista completa aquí.

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