BRCA2 y BRCA1 normalmente se expresan en las células de la mama y otros tejidos, donde ayudan a reparar el ADN dañado o a destruir las células si el ADN no se puede reparar. Están implicados en la reparación de daños cromosómicos y desempeñan un papel importante en la reparación sin errores de roturas de doble cadena del ADN. [11] [12] Si BRCA1 o BRCA2 se dañan por una mutación de BRCA , el ADN dañado no se repara adecuadamente y esto aumenta el riesgo de cáncer de mama . [13] [14] BRCA1 y BRCA2 se han descrito como "genes de susceptibilidad al cáncer de mama" y "proteínas de susceptibilidad al cáncer de mama". El alelo predominante tiene una función supresora de tumores normal, mientras que las mutaciones de alta penetrancia en estos genes provocan una pérdida de la función supresora de tumores, lo que se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama. [15]
El gen BRCA2 está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 13 en la posición 12.3 (13q12.3). [16] El gen BRCA2 de referencia humano contiene 27 exones y el ADNc tiene 10.254 pares de bases [17] que codifican una proteína de 3418 aminoácidos. [18] [19]
Función
Reparación recombinacional del daño de la doble cadena del ADN: algunos pasos clave. ATM (ATM) es una proteína quinasa que se recluta y activa mediante roturas de la doble cadena del ADN . Los daños en la doble cadena del ADN también activan el complejo central de la anemia de Fanconi (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [20] El complejo central FA monoubiquitina los objetivos posteriores FANCD2 y FANCI. [21] ATM activa (fosforila) CHEK2 y FANCD2 [22] CHEK2 fosforila BRCA1. [23] Complejos FANCD2 ubiquinados con BRCA1 y RAD51 . [24] La proteína PALB2 actúa como un centro, [25] reuniendo BRCA1, BRCA2 y RAD51 en el sitio de una rotura de la doble hebra del ADN, y también se une a RAD51C, un miembro del complejo parálogo RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios dañados. [26] RAD51 desempeña un papel importante en la reparación recombinante homóloga del ADN durante la reparación de roturas de doble hebra. En este proceso, tiene lugar un intercambio de cadenas de ADN dependiente de ATP en el que una única cadena invade cadenas de pares de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 participa en las etapas de búsqueda de homología y emparejamiento de cadenas del proceso.
Aunque las estructuras de los genes BRCA1 y BRCA2 son muy diferentes, al menos algunas funciones están interrelacionadas. Las proteínas producidas por ambos genes son esenciales para reparar el ADN dañado (consulte la Figura de los pasos de reparación recombinacional). BRCA2 se une al ADN monocatenario e interactúa directamente con la recombinasa RAD51 para estimular [27] y mantener [28] la invasión de la cadena, un paso vital de la recombinación homóloga . La localización de RAD51 en la rotura de la doble cadena del ADN requiere la formación del complejo BRCA1-PALB2-BRCA2. PALB2 (compañero y localizador de BRCA2) [29] puede funcionar sinérgicamente con una quimera BRCA2 (denominada piccolo o piBRCA2) para promover aún más la invasión de hebras. [30] Estas roturas pueden ser causadas por radiación natural y médica u otras exposiciones ambientales, pero también ocurren cuando los cromosomas intercambian material genético durante un tipo especial de división celular que crea espermatozoides y óvulos ( meiosis ). También se generan roturas de doble cadena durante la reparación de los enlaces cruzados del ADN. Al reparar el ADN, estas proteínas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estabilidad del genoma humano y previenen reordenamientos genéticos peligrosos que pueden provocar cánceres hematológicos y de otro tipo.
Se ha demostrado que BRCA2 posee un papel crucial en la protección contra la degradación nucleolítica dependiente de MRE11 de las horquillas invertidas que se forman durante la parada de la horquilla de replicación del ADN (causada por obstáculos como mutaciones, agentes intercalantes, etc.). [31]
Al igual que el BRCA1, el BRCA2 probablemente regula la actividad de otros genes y desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario.
Importancia clínica
Riesgo absoluto de cánceres en mutación BRCA1 o BRCA2. [32]
Ciertas variaciones del gen BRCA2 aumentan el riesgo de cáncer de mama como parte de un síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario . Los investigadores han identificado cientos de mutaciones en el gen BRCA2 , muchas de las cuales provocan un mayor riesgo de cáncer. Las mutaciones de BRCA2 suelen ser inserciones o eliminaciones de una pequeña cantidad de pares de bases de ADN en el gen. Como resultado de estas mutaciones, el producto proteico del gen BRCA2 es anormal y no funciona correctamente. Los investigadores creen que la proteína BRCA2 defectuosa no puede reparar el daño del ADN que se produce en todo el genoma. Como resultado, hay un aumento en las mutaciones debido a la síntesis de translesiones propensa a errores después de un daño no reparado en el ADN, y algunas de estas mutaciones pueden hacer que las células se dividan de manera incontrolada y formen un tumor.
Las personas que tienen dos copias mutadas del gen BRCA2 tienen un tipo de anemia de Fanconi . Esta afección es causada por niveles extremadamente reducidos de la proteína BRCA2 en las células, lo que permite la acumulación de ADN dañado. Los pacientes con anemia de Fanconi son propensos a sufrir varios tipos de leucemia (un tipo de cáncer de células sanguíneas); tumores sólidos, particularmente de cabeza, cuello, piel y órganos reproductivos; y supresión de la médula ósea (producción reducida de células sanguíneas que provoca anemia ). Las mujeres que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso tienen riesgos de cáncer de mama y de ovario que son tan altos y parecen tan selectivos que muchas portadoras de mutaciones optan por someterse a una cirugía profiláctica . Ha habido muchas conjeturas para explicar esta especificidad tisular aparentemente sorprendente. Los principales determinantes de dónde se producen los cánceres hereditarios asociados a BRCA1 y BRCA2 están relacionados con la especificidad tisular del patógeno del cáncer, el agente que causa la inflamación crónica o el carcinógeno. El tejido diana puede tener receptores para el patógeno, quedar expuesto selectivamente a carcinógenos y a un proceso infeccioso. Un déficit genómico innato perjudica las respuestas normales y exacerba la susceptibilidad a enfermedades en los órganos diana. Esta teoría también se ajusta a los datos de varios supresores de tumores más allá de BRCA1 o BRCA2 . Una ventaja importante de este modelo es que sugiere que existen algunas opciones además de la cirugía profiláctica. [33]
Además del cáncer de mama en hombres y mujeres, las mutaciones en BRCA2 también conducen a un mayor riesgo de cáncer de ovario , de trompas uterinas , de próstata y de páncreas . En algunos estudios, las mutaciones en la parte central del gen se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario y un riesgo menor de cáncer de próstata que las mutaciones en otras partes del gen. Varios otros tipos de cáncer [ ¿cuáles? ] también se han observado en ciertas familias con mutaciones en BRCA2 . [ cita necesaria ]
En general, las mutaciones genéticas fuertemente hereditarias (incluidas las mutaciones en BRCA2 ) representan sólo entre el 5 y el 10 % de los casos de cáncer de mama; El riesgo específico de padecer cáncer de mama u otro tipo de cáncer para cualquier persona portadora de una mutación BRCA2 depende de muchos factores. [34]
Historia
El gen BRCA2 fue descubierto en 1994. [35] [16] [36] En 1996, Kenneth Offit y su grupo de investigación en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center identificaron con éxito la mutación más común en el gen asociado con el cáncer de mama y de ovario entre individuos de Ascendencia judía asquenazí . [37] [38] [39] [40]
El gen fue clonado por primera vez por científicos de Myriad Genetics , Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership y la Universidad de Pensilvania . [41]
Los métodos para diagnosticar la probabilidad de que un paciente con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 contraiga cáncer estaban cubiertos por patentes propiedad de Myriad Genetics o controladas por ella . [42] [43] El modelo de negocio de Myriad de ofrecer exclusivamente la prueba de diagnóstico llevó desde sus inicios como una startup en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [44] También generó controversia sobre los altos precios de las pruebas y la falta de disponibilidad de segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [45]
Mutaciones de la línea germinal y efecto fundador.
Todas las mutaciones de la línea germinal BRCA2 identificadas hasta la fecha se han heredado, lo que sugiere la posibilidad de un gran efecto "fundador" en el que una determinada mutación es común a un grupo de población bien definido y, en teoría, puede remontarse a un ancestro común. Dada la complejidad de la detección de mutaciones para BRCA2, estas mutaciones comunes pueden simplificar los métodos necesarios para la detección de mutaciones en determinadas poblaciones. El análisis de mutaciones que se producen con alta frecuencia también permite estudiar su expresión clínica. [46] Un ejemplo sorprendente de una mutación fundadora se encuentra en Islandia, donde una sola mutación BRCA2 (999del5) representa prácticamente todas las familias de cáncer de mama/ovario. [47] [48] Esta mutación de cambio de marco conduce a un producto proteico altamente truncado. En un gran estudio que examinó cientos de personas con cáncer y de control, esta mutación 999del5 se encontró en el 0,6% de la población general. Es de destacar que, mientras que el 72% de los pacientes que resultaron ser portadores tenían antecedentes familiares moderados o fuertes de cáncer de mama, el 28% tenía pocos o ningún historial familiar de la enfermedad. Esto sugiere fuertemente la presencia de genes modificadores que afectan la expresión fenotípica de esta mutación, o posiblemente la interacción de la mutación BRCA2 con factores ambientales. En la siguiente tabla se ofrecen ejemplos adicionales de mutaciones fundadoras en BRCA2.
Mitosis
En la planta Arabidopsis thaliana , la pérdida del homólogo BRCA2 AtBRCA2 provoca graves defectos tanto en la meiosis masculina como en el desarrollo de los gametocitos femeninos . [65] La proteína AtBRCA2 es necesaria para la localización adecuada de la proteína del complejo sinaptonémico AtZYP1 y las recombinasas AtRAD51 y AtDMC1. Además, AtBRCA2 es necesario para una sinapsis meiótica adecuada. Por tanto, es probable que AtBRCA2 sea importante para la recombinación meiótica. Parece que AtBRCA2 actúa durante la meiosis para controlar los pasos de invasión monocatenaria mediados por AtRAD51 y AtDMC1 que ocurren durante la reparación recombinante homóloga meiótica de los daños en el ADN. [65]
Los ratones que producen versiones truncadas de BRCA2 son viables pero estériles. [70] Las ratas mutantes BRCA2 tienen un fenotipo de inhibición del crecimiento y esterilidad en ambos sexos. [71] La aspermatogénesis en estas ratas mutantes se debe a una falla de la sinapsis de los cromosomas homólogos durante la meiosis.
Secuencias repetidas de BRC
DMC1 (ADN recombinasa meiótica 1) es unhomólogo específico de meiosis de RAD51 que media en el intercambio de cadenas durante la reparación recombinacional homóloga . DMC1 promueve la formación de productos de invasión de cadenas de ADN (moléculas conjuntas) entre moléculas de ADN homólogas. El DMC1 humano interactúa directamente con cada una de una serie de secuencias repetidas en la proteína BRCA2 (llamadas repeticiones BRC) que estimulan la formación de moléculas conjuntas por parte de DMC1. [72] Las repeticiones de BRC se ajustan a un motivo que consiste en una secuencia de aproximadamente 35 aminoácidos altamente conservados que están presentes al menos una vez en todas las proteínas similares a BRCA2. Las repeticiones BRCA2 BRC estimulan la formación de moléculas conjuntas al promover la interacción del ADN monocatenario (ssDNA) con DMC1. [72] El ADNss complejado con DMC1 puede emparejarse con el ADNss homólogo de otro cromosoma durante la etapa de sinopsis de la meiosis para formar una molécula conjunta, un paso central en la recombinación homóloga . Por tanto, las secuencias repetidas BRC de BRCA2 parecen desempeñar un papel clave en la reparación recombinacional de los daños del ADN durante la recombinación meiótica.
En general, parece que la recombinación homóloga durante la meiosis funciona para reparar daños en el ADN, [ cita necesaria ] y que BRCA2 desempeña un papel clave en el desempeño de esta función.
Neurogénesis
"BRCA2 es necesario en el ratón para la neurogénesis y la supresión del meduloblastoma ". [73] La pérdida de ''BRCA2'' afecta profundamente la neurogénesis, particularmente durante el desarrollo neuronal embrionario y posnatal. Estos defectos neurológicos surgen del daño del ADN. [73]
control epigenético
Las alteraciones epigenéticas en la expresión de BRCA2 (que causan una sobreexpresión o una subexpresión) son muy frecuentes en los cánceres esporádicos (consulte la tabla a continuación), mientras que las mutaciones en BRCA2 rara vez se encuentran. [74] [75] [76]
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas, BRCA2 está reprimido epigenéticamente por hipermetilación del promotor. [77] En este caso, la hipermetilación del promotor se asocia significativamente con una baja expresión de ARNm y una baja expresión de proteínas, pero no con la pérdida de heterocigosidad del gen.
En el cáncer de ovario esporádico se encuentra un efecto contrario. El promotor BRCA2 y las regiones 5'-UTR tienen relativamente pocos o ningún dinucleótido CpG metilado en el ADN tumoral en comparación con el ADN no tumoral, y se encuentra una correlación significativa entre la hipometilación y una sobreexpresión >3 veces mayor de BRCA2. [78] Esto indica que la hipometilación del promotor BRCA2 y las regiones 5'-UTR conduce a la sobreexpresión del ARNm de BRCA2.
Un informe indicó cierto control epigenético de la expresión de BRCA2 por parte de los microARN miR-146a y miR-148a. [79]
Expresión de BRCA2 en el cáncer.
En eucariotas , la proteína BRCA2 tiene un papel importante en la reparación recombinacional homóloga. En ratones y humanos, BRCA2 media principalmente el ensamblaje ordenado de RAD51 en ADN monocatenario (ss), la forma que es activa para el emparejamiento homólogo y la invasión de hebras. [80] BRCA2 también redirige RAD51 del ADN bicatenario y previene la disociación del ADNss. [80] Además, los cuatro parálogos de RAD51 , que consisten en RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 forman un complejo llamado complejo BCDX2 (ver Figura: Reparación recombinacional del ADN). Este complejo participa en el reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios dañados. [26] El complejo BCDX2 parece actuar facilitando el ensamblaje o la estabilidad del filamento de nucleoproteína RAD51 . RAD51 cataliza la transferencia de cadena entre una secuencia rota y su homólogo no dañado para permitir la resíntesis de la región dañada (ver modelos de recombinación homóloga ).
Algunos estudios de cánceres informan sobreexpresión de BRCA2, mientras que otros estudios informan sobreexpresión de BRCA2 . Al menos dos informes encontraron sobreexpresión en algunos tumores de mama esporádicos y subexpresión en otros tumores de mama esporádicos. [81] [82] (ver Tabla).
Muchos cánceres tienen deficiencias epigenéticas en varios genes de reparación del ADN (ver Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN en cánceres ). Es probable que estas deficiencias en la reparación causen un aumento de los daños no reparados en el ADN. La sobreexpresión de BRCA2 observada en muchos cánceres puede reflejar una sobreexpresión compensatoria de BRCA2 y una mayor reparación recombinacional homóloga para abordar al menos parcialmente dichos daños excesivos en el ADN. Egawa et al. [83] sugieren que el aumento de la expresión de BRCA2 puede explicarse por la inestabilidad genómica que se observa con frecuencia en los cánceres, que induce la expresión del ARNm de BRCA2 debido a una mayor necesidad de BRCA2 para la reparación del ADN.
La subexpresión de BRCA2 conduciría en sí misma a un aumento de los daños no reparados en el ADN. Los errores de replicación más allá de estos daños (ver síntesis de translesión ) conducirían a un aumento de mutaciones y cáncer.
BRCA2 contiene una cantidad de 39 repeticiones de aminoácidos que son fundamentales para la unión a RAD51 (una proteína clave en la reparación recombinacional del ADN) y la resistencia al tratamiento con metanosulfonato de metilo. [102] [109] [110] [118]
El dominio helicoidal BRCA2 adopta una estructura helicoidal , que consta de un núcleo de grupo de cuatro hélices (alfa 1, alfa 8, alfa 9, alfa 10) y dos horquillas beta sucesivas (beta 1 a beta 4). Un segmento de aproximadamente 50 aminoácidos que contiene cuatro hélices cortas (alfa 2 a alfa 4) serpentea alrededor de la superficie de la estructura central . En BRCA2, las hélices alfa 9 y alfa 10 se empaquetan con el dominio OB1 de BRCA2 a través de contactos de van der Waals que involucran residuos hidrofóbicos y aromáticos, y también a través de enlaces de hidrógeno de cadena lateral y principal . Este dominio se une a la proteína DSS1 de 70 aminoácidos (eliminada en el síndrome de mano dividida/pie dividido), que se identificó originalmente como uno de los tres genes que se asignan a un locus de 1,5 Mb eliminado en un síndrome de malformación del desarrollo hereditario. [116]
El dominio BRCA OB1 asume un pliegue OB, que consiste en una lámina beta de cinco hebras muy curvada que se cierra sobre sí misma para formar un barril beta . OB1 tiene un surco poco profundo formado por una cara de la lámina curva y está delimitado por dos bucles, uno entre beta 1 y beta 2 y otro entre beta 4 y beta 5, lo que permite una unión débil al ADN monocatenario . El dominio también se une a la proteína DSS1 de 70 aminoácidos (eliminada en el síndrome de mano dividida/pie dividido). [116]
El dominio BRCA OB3 asume un pliegue OB, que consiste en una lámina beta de cinco hebras muy curvada que se cierra sobre sí misma para formar un barril beta . OB3 tiene un surco pronunciado formado por una cara de la lámina curva y está delimitado por dos bucles, uno entre beta 1 y beta 2 y otro entre beta 4 y beta 5, lo que permite una fuerte unión del ssDNA . [116]
En 1994, la Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics presentaron una solicitud de patente para el gen BRCA1 aislado y las mutaciones que promueven el cáncer, así como para métodos para diagnosticar la probabilidad de contraer cáncer de mama. ; [42] durante el año siguiente, Myriad, en colaboración con otros investigadores, aisló y secuenció el gen BRCA2 e identificó mutaciones relevantes, y Myriad y las otras instituciones presentaron la primera patente de BRCA2 en los EE. UU. en 1995. [41] Myriad es el licenciatario exclusivo de estas patentes y las ha aplicado en los EE. UU. frente a los laboratorios de diagnóstico clínico. [45] Este modelo de negocio llevó de que Myriad fuera una startup en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [44] También generó controversia sobre los altos precios y la incapacidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [45] [120] Las patentes comienzan a expirar en 2014.
Peter Meldrum, director ejecutivo de Myriad Genetics, ha reconocido que Myriad tiene "otras ventajas competitivas que pueden hacer que dicha aplicación [de patentes] sea innecesaria" en Europa. [121]
Las decisiones legales relacionadas con las patentes BRCA1 y BRCA2 afectarán el campo de las pruebas genéticas en general. [122] En junio de 2013, en el caso Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics (Nº 12-398), la Corte Suprema de los Estados Unidos dictaminó por unanimidad que "un segmento de ADN de origen natural es un producto de la naturaleza y no es elegible para patente simplemente porque ha sido aislado", invalidando las patentes de Myriad sobre los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, el Tribunal también sostuvo que la manipulación de un gen para crear algo que no se encuentra en la naturaleza aún podría ser elegible para protección por patente. [123] El Tribunal Federal de Australia llegó a la conclusión opuesta, confirmando la validez de una patente australiana de Myriad Genetics sobre el gen BRCA1 en febrero de 2013, [124] pero esta decisión está siendo apelada y la apelación incluirá la consideración del Tribunal Supremo de los EE. UU. Sentencia judicial. [125]
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