BRCA2 y BRCA1 se expresan normalmente en las células de la mama y otros tejidos, donde ayudan a reparar el ADN dañado o a destruir células si el ADN no puede repararse. Están involucrados en la reparación del daño cromosómico con un papel importante en la reparación sin errores de las roturas de doble cadena de ADN. [11] [12] Si BRCA1 o BRCA2 se dañan por una mutación BRCA , el ADN dañado no se repara correctamente, y esto aumenta el riesgo de cáncer de mama . [13] [14] BRCA1 y BRCA2 se han descrito como "genes de susceptibilidad al cáncer de mama" y "proteínas de susceptibilidad al cáncer de mama". El alelo predominante tiene una función supresora de tumores normal, mientras que las mutaciones de alta penetrancia en estos genes causan una pérdida de la función supresora de tumores, que se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama. [15]
El gen BRCA2 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 13 en la posición 12.3 (13q12.3). [16] El gen BRCA2 de referencia humano contiene 27 exones y el ADNc tiene 10.254 pares de bases [17] que codifican una proteína de 3418 aminoácidos. [18] [19]
Función
Reparación recombinatoria de daños en la doble cadena del ADN: algunos pasos clave. ATM (ATM) es una proteína quinasa que se recluta y activa por roturas de la doble cadena del ADN . Los daños en la doble cadena del ADN también activan el complejo central de anemia de Fanconi (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [20] El complejo central FA monoubiquitina los objetivos posteriores FANCD2 y FANCI. [21] ATM activa (fosforila) CHEK2 y FANCD2 [22] CHEK2 fosforila BRCA1. [23] Complejos FANCD2 ubiquinados con BRCA1 y RAD51 . [24] La proteína PALB2 actúa como un centro, [25] uniendo BRCA1, BRCA2 y RAD51 en el sitio de una rotura de doble cadena de ADN, y también se une a RAD51C, un miembro del complejo parálogo RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios dañados. [26] RAD51 juega un papel importante en la reparación recombinatoria homóloga del ADN durante la reparación de la rotura de doble cadena. En este proceso, se produce un intercambio de cadenas de ADN dependiente de ATP en el que una sola cadena invade cadenas con pares de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 está involucrado en la búsqueda de homología y en las etapas de apareamiento de cadenas del proceso.
Aunque las estructuras de los genes BRCA1 y BRCA2 son muy diferentes, al menos algunas funciones están interrelacionadas. Las proteínas producidas por ambos genes son esenciales para reparar el ADN dañado (ver Figura de los pasos de reparación recombinacional). BRCA2 se une al ADN de cadena sencilla e interactúa directamente con la recombinasa RAD51 para estimular [27] y mantener [28] la invasión de la cadena, un paso vital de la recombinación homóloga . La localización de RAD51 en la rotura de doble cadena del ADN requiere la formación del complejo BRCA1-PALB2-BRCA2. PALB2 (socio y localizador de BRCA2) [29] puede funcionar sinérgicamente con una quimera BRCA2 (denominada piccolo o piBRCA2) para promover aún más la invasión de la cadena. [30] Estas roturas pueden ser causadas por radiación natural y médica u otras exposiciones ambientales, pero también ocurren cuando los cromosomas intercambian material genético durante un tipo especial de división celular que crea espermatozoides y óvulos ( meiosis ). Durante la reparación de los enlaces cruzados del ADN también se generan roturas de doble cadena. Al reparar el ADN, estas proteínas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estabilidad del genoma humano y evitan reordenamientos genéticos peligrosos que pueden provocar cánceres hematológicos y de otros tipos.
Se ha demostrado que BRCA2 tiene un papel crucial en la protección contra la degradación nucleolítica dependiente de MRE11 de las horquillas invertidas que se forman durante el estancamiento de la horquilla de replicación del ADN (causado por obstáculos como mutaciones, agentes intercalantes, etc.). [31]
Al igual que BRCA1, BRCA2 probablemente regula la actividad de otros genes y juega un papel crítico en el desarrollo del embrión.
Importancia clínica
Riesgo absoluto de cánceres en la mutación BRCA1 o BRCA2. [32]
Ciertas variaciones del gen BRCA2 aumentan los riesgos de cáncer de mama como parte de un síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario . Los investigadores han identificado cientos de mutaciones en el gen BRCA2 , muchas de las cuales provocan un mayor riesgo de cáncer. Las mutaciones BRCA2 suelen ser inserciones o deleciones de una pequeña cantidad de pares de bases de ADN en el gen. Como resultado de estas mutaciones, el producto proteico del gen BRCA2 es anormal y no funciona correctamente. Los investigadores creen que la proteína BRCA2 defectuosa no puede reparar el daño del ADN que se produce en todo el genoma. Como resultado, hay un aumento de las mutaciones debido a la síntesis de translesiones propensa a errores más allá del daño del ADN no reparado, y algunas de estas mutaciones pueden hacer que las células se dividan de forma descontrolada y formen un tumor.
Las personas que tienen dos copias mutadas del gen BRCA2 tienen un tipo de anemia de Fanconi . Esta afección es causada por niveles extremadamente reducidos de la proteína BRCA2 en las células, lo que permite la acumulación de ADN dañado. Los pacientes con anemia de Fanconi son propensos a varios tipos de leucemia (un tipo de cáncer de células sanguíneas); tumores sólidos, particularmente de cabeza, cuello, piel y órganos reproductivos; y supresión de la médula ósea (producción reducida de células sanguíneas que conduce a anemia ). Las mujeres que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso tienen riesgos de cáncer de mama y ovario que son tan altos y parecen tan selectivos que muchas portadoras de mutaciones eligen someterse a cirugía profiláctica . Se ha conjeturado mucho para explicar esta especificidad tisular aparentemente sorprendente. Los principales determinantes de dónde ocurren los cánceres hereditarios asociados con BRCA1 y BRCA2 están relacionados con la especificidad tisular del patógeno del cáncer, el agente que causa la inflamación crónica o el carcinógeno. El tejido diana puede tener receptores para el patógeno, quedar expuesto selectivamente a carcinógenos y un proceso infeccioso. Un déficit genómico innato altera las respuestas normales y exacerba la susceptibilidad a la enfermedad en los órganos diana. Esta teoría también se ajusta a los datos de varios supresores tumorales más allá de BRCA1 o BRCA2 . Una ventaja importante de este modelo es que sugiere que existen algunas opciones además de la cirugía profiláctica. [33]
Además del cáncer de mama en hombres y mujeres, las mutaciones en BRCA2 también provocan un mayor riesgo de cáncer de ovario , de trompas de Falopio , de próstata y de páncreas . En algunos estudios, las mutaciones en la parte central del gen se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario y un menor riesgo de cáncer de próstata que las mutaciones en otras partes del gen. También se han observado otros tipos de cáncer [ ¿cuáles? ] en ciertas familias con mutaciones en BRCA2 . [ cita requerida ]
En general, las mutaciones genéticas fuertemente heredadas (incluidas las mutaciones en BRCA2 ) representan solo el 5-10% de los casos de cáncer de mama; el riesgo específico de contraer cáncer de mama u otro cáncer para cualquier persona portadora de una mutación BRCA2 depende de muchos factores. [34]
Historia
El gen BRCA2 fue descubierto en 1994. [35] [16] [36] En 1996, Kenneth Offit y su grupo de investigación en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center identificaron con éxito la mutación más común en el gen asociado con el cáncer de mama y de ovario entre individuos de ascendencia judía asquenazí . [37] [38] [39] [40]
El gen fue clonado por primera vez por científicos de Myriad Genetics , Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership y la Universidad de Pensilvania . [41]
Los métodos para diagnosticar la probabilidad de que un paciente con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 desarrolle cáncer estaban cubiertos por patentes propiedad de o controladas por Myriad Genetics . [42] [43] El modelo de negocios de Myriad de ofrecer exclusivamente la prueba de diagnóstico condujo desde los comienzos de Myriad como una startup en 1994 a su conversión en una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [44] también generó controversia sobre los altos precios de las pruebas y la falta de disponibilidad de segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [45]
Mutaciones de la línea germinal y efecto fundador
Todas las mutaciones de la línea germinal BRCA2 identificadas hasta la fecha han sido heredadas, lo que sugiere la posibilidad de un gran efecto "fundador" en el que una determinada mutación es común a un grupo de población bien definido y teóricamente puede rastrearse hasta un ancestro común. Dada la complejidad del cribado de mutaciones para BRCA2, estas mutaciones comunes pueden simplificar los métodos necesarios para el cribado de mutaciones en ciertas poblaciones. El análisis de mutaciones que ocurren con alta frecuencia también permite el estudio de su expresión clínica. [46] Un ejemplo sorprendente de una mutación fundadora se encuentra en Islandia, donde una única mutación BRCA2 (999del5) explica prácticamente todas las familias con cáncer de mama/ovario. [47] [48] Esta mutación de cambio de marco conduce a un producto proteico altamente truncado. En un gran estudio que examinó a cientos de individuos con cáncer y de control, esta mutación 999del5 se encontró en el 0,6% de la población general. Cabe destacar que, si bien el 72 % de las pacientes que resultaron ser portadoras tenían antecedentes familiares moderados o fuertes de cáncer de mama, el 28 % tenía pocos o ningún antecedente familiar de la enfermedad. Esto sugiere firmemente la presencia de genes modificadores que afectan la expresión fenotípica de esta mutación, o posiblemente la interacción de la mutación BRCA2 con factores ambientales. En la siguiente tabla se ofrecen ejemplos adicionales de mutaciones fundadoras en BRCA2.
Mitosis
En la planta Arabidopsis thaliana , la pérdida del homólogo de BRCA2, AtBRCA2, causa graves defectos tanto en la meiosis masculina como en el desarrollo del gametocito femenino . [65] La proteína AtBRCA2 es necesaria para la localización adecuada de la proteína del complejo sinaptonémico AtZYP1 y las recombinasas AtRAD51 y AtDMC1. Además, AtBRCA2 es necesaria para una sinapsis meiótica adecuada. Por lo tanto, es probable que AtBRCA2 sea importante para la recombinación meiótica. Parece que AtBRCA2 actúa durante la meiosis para controlar los pasos de invasión de cadena sencilla mediados por AtRAD51 y AtDMC1 que ocurren durante la reparación recombinacional homóloga meiótica de los daños en el ADN. [65]
Los ratones que producen versiones truncadas de BRCA2 son viables pero estériles. [70] Las ratas mutantes BRCA2 tienen un fenotipo de inhibición del crecimiento y esterilidad en ambos sexos. [71] La aspermatogénesis en estas ratas mutantes se debe a una falla de la sinapsis de los cromosomas homólogos durante la meiosis.
Secuencias repetidas de BRC
La DMC1 (recombinasa meiótica del ADN 1) es unhomólogo específico de la meiosis de RAD51 que media el intercambio de hebras durante la reparación recombinacional homóloga . La DMC1 promueve la formación de productos de invasión de la hebra de ADN (moléculas de unión) entre moléculas de ADN homólogas. La DMC1 humana interactúa directamente con cada una de una serie de secuencias repetidas en la proteína BRCA2 (llamadas repeticiones BRC) que estimulan la formación de moléculas de unión por parte de la DMC1. [72] Las repeticiones BRC se ajustan a un motivo que consiste en una secuencia de aproximadamente 35 aminoácidos altamente conservados que están presentes al menos una vez en todas las proteínas similares a BRCA2. Las repeticiones BRC de BRCA2 estimulan la formación de moléculas de unión al promover la interacción del ADN monocatenario (ssDNA) con la DMC1. [72] El ssDNA complejado con la DMC1 puede emparejarse con el ssDNA homólogo de otro cromosoma durante la etapa de sinopsis de la meiosis para formar una molécula de unión, un paso central en la recombinación homóloga . Por lo tanto, las secuencias repetidas BRC de BRCA2 parecen desempeñar un papel clave en la reparación recombinacional de los daños en el ADN durante la recombinación meiótica.
En general, parece que la recombinación homóloga durante la meiosis funciona para reparar los daños en el ADN, [ cita requerida ] y que BRCA2 juega un papel clave en el desempeño de esta función.
Neurogénesis
El gen BRCA2 es necesario en el ratón para la neurogénesis y la supresión del meduloblastoma . [73] La pérdida del gen BRCA2 afecta profundamente a la neurogénesis, en particular durante el desarrollo neuronal embrionario y posnatal. Estos defectos neurológicos surgen del daño del ADN. [73]
Control epigenético
Las alteraciones epigenéticas en la expresión de BRCA2 (que causan sobreexpresión o subexpresión) son muy frecuentes en cánceres esporádicos (ver la tabla a continuación), mientras que las mutaciones en BRCA2 se encuentran raramente. [74] [75] [76]
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el BRCA2 se reprime epigenéticamente por la hipermetilación del promotor. [77] En este caso, la hipermetilación del promotor está significativamente asociada con una baja expresión de ARNm y una baja expresión de proteína, pero no con la pérdida de heterocigosidad del gen.
En el cáncer de ovario esporádico, se encontró un efecto opuesto. Las regiones promotora y 5'-UTR de BRCA2 tienen relativamente pocos o ningún dinucleótido CpG metilado en el ADN tumoral en comparación con el ADN no tumoral, y se encontró una correlación significativa entre la hipometilación y una sobreexpresión de BRCA2 de >3 veces. [78] Esto indica que la hipometilación de las regiones promotora y 5'-UTR de BRCA2 conduce a la sobreexpresión del ARNm de BRCA2.
Un informe indicó cierto control epigenético de la expresión de BRCA2 por los microARN miR-146a y miR-148a. [79]
Expresión de BRCA2 en el cáncer
En eucariotas , la proteína BRCA2 tiene un papel importante en la reparación recombinacional homóloga. En ratones y humanos, BRCA2 media principalmente el ensamblaje ordenado de RAD51 en ADN monocatenario (ss), la forma que es activa para el apareamiento homólogo y la invasión de hebras. [80] BRCA2 también redirige RAD51 del ADN bicatenario y previene la disociación del ssDNA. [80] Además, los cuatro parálogos de RAD51 , que consisten en RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 forman un complejo llamado complejo BCDX2 (ver Figura: Reparación recombinacional de ADN). Este complejo participa en el reclutamiento o estabilización de RAD51 en sitios dañados. [26] El complejo BCDX2 parece actuar facilitando el ensamblaje o la estabilidad del filamento de nucleoproteína RAD51 . RAD51 cataliza la transferencia de cadena entre una secuencia rota y su homólogo no dañado para permitir la resíntesis de la región dañada (ver modelos de recombinación homóloga ).
Algunos estudios sobre cánceres informan de una sobreexpresión de BRCA2 , mientras que otros estudios informan de una subexpresión de BRCA2 . Al menos dos informes encontraron sobreexpresión en algunos tumores mamarios esporádicos y subexpresión en otros tumores mamarios esporádicos. [81] [82] (véase la Tabla).
Muchos cánceres tienen deficiencias epigenéticas en varios genes de reparación del ADN (ver Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN en cánceres ). Estas deficiencias de reparación probablemente causan un aumento de los daños no reparados del ADN. La sobreexpresión de BRCA2 observada en muchos cánceres puede reflejar una sobreexpresión compensatoria de BRCA2 y una mayor reparación recombinatoria homóloga para lidiar al menos parcialmente con tales daños excesivos del ADN. Egawa et al. [83] sugieren que el aumento de la expresión de BRCA2 puede explicarse por la inestabilidad genómica que se observa con frecuencia en los cánceres, que induce la expresión del ARNm de BRCA2 debido a una mayor necesidad de BRCA2 para la reparación del ADN.
La subexpresión de BRCA2 conduciría a un aumento de los daños no reparados en el ADN. Los errores de replicación más allá de estos daños (ver síntesis translesional ) conducirían a un aumento de las mutaciones y el cáncer.
BRCA2 contiene una cantidad de 39 repeticiones de aminoácidos que son fundamentales para la unión a RAD51 (una proteína clave en la reparación recombinatoria del ADN) y la resistencia al tratamiento con metilmetanosulfonato. [102] [109] [110] [118]
El dominio helicoidal BRCA2 adopta una estructura helicoidal , que consiste en un núcleo de cuatro hélices (alfa 1, alfa 8, alfa 9, alfa 10) y dos horquillas beta sucesivas (beta 1 a beta 4). Un segmento de aproximadamente 50 aminoácidos que contiene cuatro hélices cortas (alfa 2 a alfa 4), serpentea alrededor de la superficie de la estructura central . En BRCA2, las hélices alfa 9 y alfa 10 se empaquetan con el dominio OB1 de BRCA2 a través de contactos de van der Waals que involucran residuos hidrofóbicos y aromáticos, y también a través de enlaces de hidrógeno de cadena lateral y de cadena principal . Este dominio se une a la proteína DSS1 de 70 aminoácidos (eliminada en el síndrome de mano hendida/pie hendido), que originalmente se identificó como uno de los tres genes que se asignan a un locus de 1,5 Mb eliminado en un síndrome de malformación del desarrollo hereditario. [116]
El dominio BRCA OB1 asume un pliegue OB , que consiste en una lámina beta de cinco cadenas altamente curvada que se cierra sobre sí misma para formar un barril beta . OB1 tiene un surco poco profundo formado por una cara de la lámina curva y está demarcado por dos bucles, uno entre beta 1 y beta 2 y otro entre beta 4 y beta 5, lo que permite una unión débil del ADN monocatenario . El dominio también se une a la proteína DSS1 de 70 aminoácidos (eliminada en el síndrome de mano hendida/pie hendido). [116]
El dominio OB3 de BRCA asume un pliegue OB , que consiste en una lámina beta de cinco cadenas altamente curvada que se cierra sobre sí misma para formar un barril beta . OB3 tiene un surco pronunciado formado por una cara de la lámina curva y está demarcado por dos bucles, uno entre beta 1 y beta 2 y otro entre beta 4 y beta 5, lo que permite una fuerte unión del ssDNA . [116]
En 1994, la Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics presentaron una solicitud de patente para el gen BRCA1 aislado y las mutaciones que promueven el cáncer, así como para los métodos para diagnosticar la probabilidad de contraer cáncer de mama; [42] durante el año siguiente, Myriad, en colaboración con otros investigadores, aisló y secuenció el gen BRCA2 e identificó las mutaciones relevantes, y Myriad y otras instituciones presentaron la primera patente de BRCA2 en los EE. UU. en 1995. [41] Myriad es el licenciatario exclusivo de estas patentes y las ha hecho cumplir en los EE. UU. contra los laboratorios de diagnóstico clínico. [45] Este modelo de negocio llevó a Myriad de ser una startup en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [44] También generó controversia sobre los altos precios y la imposibilidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [45] [120] Las patentes comienzan a expirar en 2014.
Peter Meldrum, director ejecutivo de Myriad Genetics, ha reconocido que Myriad tiene "otras ventajas competitivas que pueden hacer innecesaria dicha aplicación [de patentes]" en Europa. [121]
Las decisiones legales en torno a las patentes de BRCA1 y BRCA2 afectarán al campo de las pruebas genéticas en general. [122] En junio de 2013, en Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics (No. 12-398), la Corte Suprema de los Estados Unidos dictaminó por unanimidad que "un segmento de ADN que se produce de forma natural es un producto de la naturaleza y no es elegible para una patente simplemente porque ha sido aislado", invalidando las patentes de Myriad sobre los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, la Corte también sostuvo que la manipulación de un gen para crear algo que no se encuentra en la naturaleza aún podría ser elegible para la protección de patentes. [123] El Tribunal Federal de Australia llegó a la conclusión opuesta, confirmando la validez de una patente australiana de Myriad Genetics sobre el gen BRCA1 en febrero de 2013, [124] pero esta decisión está siendo apelada y la apelación incluirá la consideración del fallo de la Corte Suprema de los Estados Unidos. [125]
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000139618 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000041147 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ Hamel PJ (29 de mayo de 2007). "BRCA1 y BRCA2: ya no son los únicos genes problemáticos que existen". HealthCentral . Consultado el 2 de julio de 2010 .
^ "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante de BRCA2". Archivado desde el original el 2016-03-03 . Consultado el 2010-02-19 .
^ "Árbol genético BRCA2". Ensembl.Mayo de 2021
^ Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG (octubre de 1998). "Proteínas BRCA1 y BRCA2: funciones en la salud y la enfermedad". Patología molecular . 51 (5): 237–47. doi :10.1136/mp.51.5.237. PMC 395646 . PMID 10193517.
^ Yoshida K, Miki Y (noviembre de 2004). "El papel de BRCA1 y BRCA2 como reguladores de la reparación del ADN, la transcripción y el ciclo celular en respuesta al daño del ADN". Cancer Science . 95 (11): 866–71. doi : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x . PMC 11159131 . PMID 15546503. S2CID 24297965.
^ Check W (1 de septiembre de 2006). "BRCA: lo que sabemos ahora". Colegio de Patólogos Estadounidenses . Consultado el 23 de agosto de 2010 .
^ Friedenson B (agosto de 2007). "La vía BRCA1/2 previene los cánceres hematológicos además de los cánceres de mama y de ovario". BMC Cancer . 7 (1): 152–162. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234 . PMID 17683622.
^ Friedenson B (8 de junio de 2008). "Los genes del cáncer de mama protegen contra algunas leucemias y linfomas" (video) . SciVee.
^ "Examen genético del cáncer de mama y de ovario". Fundación Médica de Palo Alto. Archivado desde el original el 4 de octubre de 2008. Consultado el 11 de octubre de 2008 .
^ Friedenson B (2007). "La vía BRCA1/2 previene los cánceres hematológicos además de los cánceres de mama y de ovario". BMC Cancer . 7 (1): 152. doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . PMC 1959234 . PMID 17683622.
^ O'Donovan PJ, Livingston DM (abril de 2010). "BRCA1 y BRCA2: productos genéticos de susceptibilidad al cáncer de mama y ovario y participantes en la reparación de roturas de doble cadena del ADN". Carcinogénesis . 31 (6): 961–7. doi : 10.1093/carcin/bgq069 . PMID 20400477.
^ ab Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D, Collins N, et al. (septiembre de 1994). "Localización de un gen de susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA2, en el cromosoma 13q12-13". Science . 265 (5181): 2088–90. Bibcode :1994Sci...265.2088W. doi :10.1126/science.8091231. PMID 8091231.
^ "Cáncer de mama BRCA2 2, aparición temprana [Homo sapiens]". EntrezGene . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
^ "Proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 2 - Homo sapiens (humano)". P51587 . UniProt.
^ Williams-Jones B (2002). Pruebas genéticas a la venta: implicaciones de las pruebas comerciales de BRCA en Canadá (Ph.D.). Universidad de Columbia Británica.
^ D'Andrea AD (2010). "Vías de susceptibilidad en la anemia de Fanconi y el cáncer de mama". N. Engl. J. Med . 362 (20): 1909–19. doi :10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698. PMID 20484397 .
^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (2009). "La proteína de anemia de Fanconi FANCM está controlada por FANCD2 y las vías ATR/ATM". J. Biol. Chem . 284 (38): 25560–8. doi : 10.1074/jbc.M109.007690 . PMC 2757957. PMID 19633289 .
^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (2011). "Acción coordinada de las vías de la anemia de Fanconi y la ataxia telangiectasia en respuesta al daño oxidativo". Reparación del ADN (Amst.) . 10 (5): 518–25. doi :10.1016/j.dnarep.2011.02.007. PMID 21466974.
^ Stolz A, Ertych N, Bastians H (2011). "Supresor tumoral CHK2: regulador de la respuesta al daño del ADN y mediador de la estabilidad cromosómica". Clin. Cancer Res . 17 (3): 401–5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . PMID 21088254.
^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (2002). "Interacción específica de la fase S de la proteína de anemia de Fanconi, FANCD2, con BRCA1 y RAD51". Blood . 100 (7): 2414–20. doi : 10.1182/blood-2002-01-0278 . PMID 12239151.
^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (2014). "PALB2: el eje de una red de supresores tumorales implicados en las respuestas al daño del ADN". Biochim. Biophys. Acta . 1846 (1): 263–75. doi :10.1016/j.bbcan.2014.06.003. PMC 4183126. PMID 24998779 .
^ ab Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). "Los complejos parálogos de Rad51 BCDX2 y CX3 actúan en diferentes etapas de la vía de recombinación homóloga dependiente de BRCA1-BRCA2". Mol. Cell. Biol . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID 23149936 .
^ Jensen RB, Carreira A, Kowalczykowski SC (octubre de 2010). "El BRCA2 humano purificado estimula la recombinación mediada por RAD51". Nature . 467 (7316): 678–83. Bibcode :2010Natur.467..678J. doi :10.1038/nature09399. PMC 2952063 . PMID 20729832.
^ Wang CX, Jimenez-Sainz J, Jensen RB, Mazin AV (marzo de 2019). "La función postsináptica de Brca2". Scientific Reports . 9 (1): 4554. Bibcode :2019NatSR...9.4554W. doi :10.1038/s41598-019-41054-y. PMC 6418147 . PMID 30872704.
^ ab Xia B, Sheng Q, Nakanishi K, Ohashi A, Wu J, Christ N, et al. (junio de 2006). "Control de las funciones celulares y clínicas de BRCA2 por un socio nuclear, PALB2". Molecular Cell . 22 (6): 719–29. doi : 10.1016/j.molcel.2006.05.022 . PMID 16793542.
^ Buisson R, Dion-Côté AM, Coulombe Y, Launay H, Cai H, Stasiak AZ, et al. (octubre de 2010). "Cooperación de las proteínas de cáncer de mama PALB2 y BRCA2 piccolo en la estimulación de la recombinación homóloga". Nature Structural & Molecular Biology . 17 (10): 1247–54. doi :10.1038/nsmb.1915. PMC 4094107 . PMID 20871615.
^ Mijic S, Zellweger R, Chappidi N, Berti M, Jacobs K, Mutreja K, et al. (octubre de 2017). "La inversión de la horquilla de replicación desencadena la degradación de la horquilla en células defectuosas en BRCA2". Nature Communications . 8 (1): 859. Bibcode :2017NatCo...8..859M. doi :10.1038/s41467-017-01164-5. PMC 5643541 . PMID 29038466.
^ Petrucelli N, Daly MB, Pal T (diciembre de 2016) [septiembre de 1998]. "Cáncer de mama y ovario hereditario asociado a BRCA1 y BRCA2". En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G, Amemiya A (eds.). GeneReviews . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301425.
^ Levin B, Lech D, Friedenson B (2012). "Evidencia de que los cánceres asociados a BRCA1 o BRCA2 no son inevitables". Medicina molecular . 18 (9): 1327–37. doi :10.2119/molmed.2012.00280. PMC 3521784 . PMID 22972572.
^ "Genes de susceptibilidad al cáncer de mama y/o de ovario de alta penetrancia". Instituto Nacional del Cáncer . Consultado el 7 de diciembre de 2012 .
^ Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, et al. (1995). "Identificación del gen de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2". Nature . 378 (6559): 789–792. Bibcode :1995Natur.378..789W. doi :10.1038/378789a0. PMID 8524414. S2CID 4346791.
^ Ciencia de alto impacto: En busca de los genes BRCA (Parte 2) Archivado el 3 de marzo de 2012 en Wayback Machine - Blog científico de Cancer Research UK, 2012
^ "Kenneth Offit | Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama | BCRF". Bcrfcure.org. 23 de junio de 2014. Consultado el 16 de julio de 2015 .
^ "Una revolución a los 50 años; Kenneth Offit". The New York Times . 25 de febrero de 2003. ISSN 0362-4331 . Consultado el 2 de julio de 2015 .
^ "20 años de progreso en la comprensión del cáncer de mama" (JPG) . Mskcc.org . Consultado el 17 de julio de 2015 .
^ Kolata G (2 de octubre de 1996). "Se encontró un segundo gen del cáncer de mama en mujeres judías". The New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 7 de julio de 2015 .
^ Patente estadounidense 5837492, Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, "Gen de susceptibilidad al cáncer de mama ligado al cromosoma 13", expedida el 17 de noviembre de 1998, asignada a Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania
^ Patente estadounidense 5747282, Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, "7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene", expedida el 5 de mayo de 1998, asignada a Myriad Genetics, Inc., Estados Unidos de América representados por el Secretario de Salud y Servicios Humanos, y la Fundación de Investigación de la Universidad de Utah
^ Patente estadounidense 5837492, Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, "Gen de susceptibilidad al cáncer de mama ligado al cromosoma 13", expedida el 17 de noviembre de 1998, asignada a Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania
^ Página de Myriad Investor—ver "Myriad de un vistazo" Archivado el 18 de octubre de 2012 en Wayback Machine. Consultado en octubre de 2012.
^ abc Schwartz J (12 de mayo de 2009). "Los pacientes con cáncer impugnan la patente de un gen". Salud . New York Times.
^ ab Lacroix M, Leclercq G (2005). "El "retrato" del cáncer de mama hereditario". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 89 (3): 297–304. doi :10.1007/s10549-004-2172-4. PMID 15754129. S2CID 23327569.
^ ab Thorlacius S, Olafsdottir G, Tryggvadottir L, Neuhausen S, Jonasson JG, Tavtigian SV, et al. (1996). "Una única mutación de BRCA2 en familias de hombres y mujeres con cáncer de mama de Islandia con fenotipos de cáncer variados". Nature Genetics . 13 (1): 117–119. doi :10.1038/ng0596-117. PMID 8673089. S2CID 8443452.
^ ab Thorlacius S, Sigurdsson S, Bjarnadottir H, Olafsdottir G, Jonasson JG, Tryggvadottir L, et al. (1997). "Estudio de una única mutación BRCA2 con alta frecuencia de portadores en una pequeña población". American Journal of Human Genetics . 60 (5): 1079–1085. PMC 1712443 . PMID 9150155.
^ den Dunnen JT, Antonarakis SE (2000). "Extensiones de nomenclatura de mutaciones y sugerencias para describir mutaciones complejas: una discusión". Human Mutation . 15 (1): 7–12. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N . PMID 10612815.
^ Neuhausen S, Gilewski T, Norton L, Tran T, McGuire P, Swensen J, et al. (1996). "Mutaciones recurrentes del gen BRCA2 6174delT en mujeres judías asquenazíes afectadas por cáncer de mama". Nature Genetics . 13 (1): 126–128. doi :10.1038/ng0596-126. PMID 8673092. S2CID 11909356.
^ Verhoog LC, van den Ouweland AM, Berns E, van Veghel-Plandsoen MM, van Staveren IL, Wagner A, et al. (2001). "Grandes diferencias regionales en la frecuencia de mutaciones BRCA1/BRCA2 distintas en 517 familias holandesas con cáncer de mama y/o de ovario". Revista Europea del Cáncer . 37 (16): 2082–2090. doi :10.1016/S0959-8049(01)00244-1. PMID 11597388.
^ Huusko P, Pääkkönen K, Launonen V, Pöyhönen M, Blanco G, Kauppila A, et al. (1998). "Evidencia de mutaciones fundadoras en familias finlandesas BRCA1 y BRCA2". Revista Estadounidense de Genética Humana . 62 (6): 1544-1548. doi :10.1086/301880. PMC 1377159 . PMID 9585608.
^ Pääkkönen K, Sauramo S, Sarantaus L, Vahteristo P, Hartikainen A, Vehmanen P, et al. (2001). "Participación de BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama en una subpoblación del oeste de Finlandia". Epidemiología genética . 20 (2): 239–246. doi :10.1002/1098-2272(200102)20:2<239::AID-GEPI6>3.0.CO;2-Y. PMID 11180449. S2CID 41804152.
^ Tonin PN, Mes-Masson AM, Narod SA, Ghadirian P, Provencher D (1999). "Mutaciones fundadoras de BRCA1 y BRCA2 en casos de cáncer de ovario francocanadiense no seleccionados por antecedentes familiares". Clinical Genetics . 55 (5): 318–324. doi :10.1034/j.1399-0004.1999.550504.x. PMID 10422801. S2CID 23931343.
^ Oros KK, Leblanc G, Arcand SL, Shen Z, Perret C, Mes-Masson AM, et al. (2006). "El análisis de haplotipos sugiere fundadores comunes en portadores de la mutación recurrente de BRCA2, 3398delAAAAG, en familias francocanadienses con cáncer de mama y/o ovario hereditario". BMC Medical Genetics . 7 (23): 23. doi : 10.1186/1471-2350-7-23 . PMC 1464093 . PMID 16539696.
^ Tonin PN (2006). "El espectro limitado de mutaciones patógenas de BRCA1 y BRCA2 en las familias francocanadienses con cáncer de mama y cáncer de mama y ovario, una población fundadora de Quebec, Canadá". Bull Cancer . 93 (9): 841–846. PMID 16980226.
^ Van Der Looij M, Szabo C, Besznyak I, Liszka G, Csokay B, Pulay T, et al. (2000). "Prevalencia de mutaciones fundadoras de BRCA1 y BRCA2 entre pacientes con cáncer de mama y ovario en Hungría". Revista Internacional del Cáncer . 86 (5): 737–740. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(20000601)86:5<737::AID-IJC21>3.0.CO;2-1 . PMID 10797299. S2CID 25394976.
^ Pisano M, Cossu A, Persico I, Palmieri G, Angius A, Casu G, et al. (2000). "Identificación de una mutación fundadora de BRCA2 en Cerdeña". Revista británica de cáncer . 82 (3): 553–559. doi :10.1054/bjoc.1999.0963. PMC 2363305 . PMID 10682665.
^ ab Consorcio BRCAI/BRCA2 de Escocia e Irlanda del Norte (2003). "Mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en Escocia e Irlanda del Norte". British Journal of Cancer . 88 (8): 1256–1262. doi :10.1038/sj.bjc.6600840. PMC 2747571 . PMID 12698193.{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
^ Liede A, Malik IA, Aziz Z, Rios Pd Pde L, Kwan E, Narod SA (2002). "Contribución de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 al cáncer de mama y ovario en Pakistán". American Journal of Human Genetics . 71 (3): 595–606. doi :10.1086/342506. PMC 379195 . PMID 12181777.
^ Kerr SM, Klaric L, Muckian MD, Cowan E, Snadden L, Tzoneva G, et al. (2024). "Dos variantes fundadoras representan más del 90% de los alelos patógenos de BRCA en Orkney y Shetland". medRxiv 10.1101/2024.04.03.24305239 .
^ Krajc M, De Grève J, Goelen G, Teugels E (2002). "Mutación fundadora de BRCA2 en familias eslovenas con cáncer de mama". Revista europea de genética humana . 10 (12): 879–882. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200886 . PMID 12461697.
^ Osorio A, Robledo M, Martínez B, Cebrián A, San Román JM, Albertos J, et al. (1998). "Análisis molecular del gen BRCA2 en 16 familias españolas con cáncer de mama/ovario". Clínico. Genet . 54 (2): 142–7. doi :10.1111/j.1399-0004.1998.tb03717.x. PMID 9761393. S2CID 30388365.
^ Neuhausen SL (2000). "Poblaciones fundadoras y sus usos para la genética del cáncer de mama". Cancer Research . 2 (2): 77–81. doi : 10.1186/bcr36 . PMC 139426 . PMID 11250694.
^ ab Seeliger K, Dukowic-Schulze S, Wurz-Wildersinn R, Pacher M, Puchta H (2012). "BRCA2 es un mediador de la recombinación homóloga facilitada por RAD51 y DMC1 en Arabidopsis thaliana". New Phytol . 193 (2): 364–75. doi : 10.1111/j.1469-8137.2011.03947.x . PMID 22077663.
^ Kojic M, Kostrub CF, Buchman AR, Holloman WK (2002). "Homólogo de BRCA2 necesario para la competencia en la reparación del ADN, la recombinación y la estabilidad del genoma en Ustilago maydis". Mol. Cell . 10 (3): 683–91. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00632-9 . PMID 12408834.
^ Ko E, Lee J, Lee H (2008). "Función esencial de brc-2 en la integridad cromosómica de las células germinales en C. elegans". Mol. Cells . 26 (6): 590–4. doi : 10.1016/S1016-8478(23)14041-6 . PMID 18779660.
^ Martin JS, Winkelmann N, Petalcorin MI, McIlwraith MJ, Boulton SJ (2005). "Funciones dependientes e independientes de RAD-51 de una proteína relacionada con BRCA2 de Caenorhabditis elegans durante la reparación de roturas de doble cadena de ADN". Mol. Cell. Biol . 25 (8): 3127–39. doi :10.1128/MCB.25.8.3127-3139.2005. PMC 1069622. PMID 15798199 .
^ Klovstad M, Abdu U, Schüpbach T (2008). "Drosophila brca2 es necesaria para la reparación del ADN mitótico y meiótico y la activación eficiente del punto de control de la recombinación meiótica". PLOS Genet . 4 (2): e31. doi : 10.1371/journal.pgen.0040031 . PMC 2233675 . PMID 18266476.
^ Connor F, Bertwistle D, Mee PJ, Ross GM, Swift S, Grigorieva E, et al. (1997). "Tumorigénesis y un defecto de reparación del ADN en ratones con una mutación truncada en Brca2". Nat. Genet . 17 (4): 423–30. doi :10.1038/ng1297-423. PMID 9398843. S2CID 42462448.
^ Cotroneo MS, Haag JD, Zan Y, López CC, Thuwajit P, Petukhova GV, et al. (2007). "Caracterización de un modelo knockout para Brca2 de rata". Oncogén . 26 (11): 1626–35. doi : 10.1038/sj.onc.1209960 . PMID 16964288.
^ ab Martinez JS, von Nicolai C, Kim T, Ehlén Å, Mazin AV, Kowalczykowski SC, et al. (2016). "BRCA2 regula la recombinación mediada por DMC1 a través de las repeticiones BRC". Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU . . 113 (13): 3515–20. Bibcode :2016PNAS..113.3515M. doi : 10.1073/pnas.1601691113 . PMC 4822569 . PMID 26976601.
^ ab Frappart PO, Lee Y, Lamont J, McKinnon PJ (2007). "BRCA2 es necesario para la neurogénesis y la supresión del meduloblastoma". EMBO J . 26 (11): 2732–42. doi :10.1038/sj.emboj.7601703. PMC 1888666 . PMID 17476307.
^ Teng DH, Bogden R, Mitchell J, Baumgard M, Bell R, Berry S, et al. (1996). "Baja incidencia de mutaciones BRCA2 en carcinoma de mama y otros tipos de cáncer". Nat. Genet . 13 (2): 241–4. doi :10.1038/ng0696-241. PMID 8640236. S2CID 9831745.
^ Miki Y, Katagiri T, Kasumi F, Yoshimoto T, Nakamura Y (1996). "Análisis de mutaciones en el gen BRCA2 en cánceres de mama primarios". Nat. Genet . 13 (2): 245–7. doi :10.1038/ng0696-245. PMID 8640237. S2CID 3203046.
^ Lancaster JM, Wooster R, Mangion J, Phelan CM, Cochran C, Gumbs C, et al. (1996). "Mutaciones de BRCA2 en cánceres primarios de mama y ovario". Nat. Genet . 13 (2): 238–40. doi :10.1038/ng0696-238. PMID 8640235. S2CID 26808443.
^ ab Lee MN, Tseng RC, Hsu HS, Chen JY, Tzao C, Ho WL, et al. (2007). "Inactivación epigenética de los genes de control de estabilidad cromosómica BRCA1, BRCA2 y XRCC5 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Clin. Cancer Res . 13 (3): 832–8. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2694 . PMID 17289874.
^ ab Chan KY, Ozçelik H, Cheung AN, Ngan HY, Khoo US (2002). "Factores epigenéticos que controlan los genes BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de ovario esporádico". Cancer Res . 62 (14): 4151–6. PMID 12124354.
^ Gu Y, Zhang M, Peng F, Fang L, Zhang Y, Liang H, et al. (2015). "La firma de miRNA dirigida a BRCA1/2 predice un buen pronóstico en pacientes con cáncer de ovario con BRCA1/2 de tipo salvaje". Oncotarget . 6 (4): 2397–406. doi :10.18632/oncotarget.2963. PMC 4385859 . PMID 25537514.
^ ab Holloman WK (2011). "Descifrando el mecanismo de BRCA2 en la recombinación homóloga". Nat. Struct. Mol. Biol . 18 (7): 748–54. doi :10.1038/nsmb.2096. PMC 3647347. PMID 21731065 .
^ abc Bièche I, Noguès C, Lidereau R (1999). "Sobreexpresión del gen BRCA2 en tumores de mama esporádicos". Oncogene . 18 (37): 5232–8. doi : 10.1038/sj.onc.1202903 . PMID 10498873.
^ abc Hedau S, Batra M, Singh UR, Bharti AC, Ray A, Das BC (2015). "Expresión de las proteínas BRCA1 y BRCA2 y su correlación con la estadificación clínica en el cáncer de mama". J Cancer Res Ther . 11 (1): 158–63. doi : 10.4103/0973-1482.140985 . PMID 25879355.
^ ab Egawa C, Miyoshi Y, Taguchi T, Tamaki Y, Noguchi S (2002). "La alta expresión de ARNm de BRCA2 predice un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama". Int. J. Cancer . 98 (6): 879–82. doi : 10.1002/ijc.10231 . PMID 11948466. S2CID 9083282.
^ ab Swisher EM, Gonzalez RM, Taniguchi T, Garcia RL, Walsh T, Goff BA, et al. (2009). "Metilación y expresión proteica de genes de reparación del ADN: asociación con la exposición a la quimioterapia y la supervivencia en carcinomas ováricos y peritoneales esporádicos". Mol. Cancer . 8 (1): 48. doi : 10.1186/1476-4598-8-48 . PMC 2719582 . PMID 19602291.
^ Thike AA, Tan PH, Ikeda M, Iqbal J (2016). "El aumento de la expresión de ID4, acompañado de la acumulación de p53 mutante y la pérdida de proteínas BRCA1/2 en el cáncer de mama triple negativo, afecta negativamente la supervivencia". Histopatología . 68 (5): 702–12. doi :10.1111/his.12801. PMID 26259780. S2CID 3566545.
^ abcdef Dong Y, Hakimi MA, Chen X, Kumaraswamy E, Cooch NS, Godwin AK, et al. (noviembre de 2003). "Regulación de BRCC, un complejo holoenzimático que contiene BRCA1 y BRCA2, por una subunidad similar a un señalosoma y su papel en la reparación del ADN". Mol. Cell . 12 (5): 1087–99. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00424-6 . PMID 14636569.
^ Ryser S, Dizin E, Jefford CE, Delaval B, Gagos S, Christodoulidou A, et al. (febrero de 2009). "Roles distintos de las isoformas de BARD1 en la mitosis: BARD1 de longitud completa media la degradación de Aurora B, BARD1beta asociada al cáncer construye Aurora B y BRCA2". Cancer Res . 69 (3): 1125–34. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2134 . PMID 19176389.
^ ab Liu J, Yuan Y, Huan J, Shen Z (enero de 2001). "Inhibición del crecimiento de células de cáncer de mama y cerebro por BCCIPalpha, una proteína nuclear conservada evolutivamente que interactúa con BRCA2". Oncogene . 20 (3): 336–45. doi : 10.1038/sj.onc.1204098 . PMID 11313963.
^ ab Sarkisian CJ, Master SR, Huber LJ, Ha SI, Chodosh LA (octubre de 2001). "El análisis de Brca2 murino revela la conservación de las interacciones proteína-proteína pero diferencias en las señales de localización nuclear". J. Biol. Chem . 276 (40): 37640–8. doi : 10.1074/jbc.M106281200 . PMID 11477095.
^ ab Chen J, Silver DP, Walpita D, Cantor SB, Gazdar AF, Tomlinson G, et al. (septiembre de 1998). "Interacción estable entre los productos de los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2 en células mitóticas y meióticas". Mol. Cell . 2 (3): 317–28. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80276-2 . PMID 9774970.
^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, et al. (octubre de 2003). "Las pruebas de doble híbrido en levadura implican la participación de las proteínas de anemia de Fanconi en la regulación de la transcripción, la señalización celular, el metabolismo oxidativo y el transporte celular". Exp. Cell Res . 289 (2): 211–21. doi :10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.
^ Futamura M, Arakawa H, Matsuda K, Katagiri T, Saji S, Miki Y, et al. (marzo de 2000). "Potencial papel de BRCA2 en un punto de control mitótico después de la fosforilación por hBUBR1". Cancer Res . 60 (6): 1531–5. PMID 10749118.
^ Siddique H, Rao VN, Reddy ES (agosto de 2009). "N-glicosilación postraduccional mediada por CBP de BRCA2". Int J Oncol . 35 (2): 16387–91. doi : 10.3892/ijo_00000351 . PMID 19578754.
^ Hughes-Davies L, Huntsman D, Ruas M, Fuks F, Bye J, Chin SF, et al. (noviembre de 2003). "EMSY vincula la vía BRCA2 al cáncer de mama y de ovario esporádico". Cell . 115 (5): 523–35. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00930-9 . PMID 14651845. S2CID 18911371.
^ Wang X, Andreassen PR, D'Andrea AD (julio de 2004). "Interacción funcional de FANCD2 monoubiquitinado y BRCA2/FANCD1 en la cromatina". Mol. Cell. Biol . 24 (13): 5850–62. doi :10.1128 / MCB.24.13.5850-5862.2004. PMC 480901. PMID 15199141.
^ Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, et al. (junio de 2004). "Interacción directa de FANCD2 con BRCA2 en las vías de respuesta al daño del ADN". Hum. Mol. Genet . 13 (12): 1241–8. doi : 10.1093/hmg/ddh135 . PMID 15115758.
^ Hejna J, Holtorf M, Hines J, Mathewson L, Hemphill A, Al-Dhalimy M, et al. (abril de 2008). "Tip60 es necesaria para la reparación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN en la vía de la anemia de Fanconi". J. Biol. Chem . 283 (15): 9844–51. doi : 10.1074/jbc.M709076200 . PMC 2398728. PMID 18263878 .
^ Hussain S, Witt E, Huber PA, Medhurst AL, Ashworth A, Mathew CG (octubre de 2003). "Interacción directa de la proteína FANCG de la anemia de Fanconi con BRCA2/FANCD1". Hum. Mol. Genet . 12 (19): 2503–10. doi : 10.1093/hmg/ddg266 . PMID 12915460.
^ Yuan Y, Shen Z (diciembre de 2001). "La interacción con BRCA2 sugiere un papel para la filamina-1 (hsFLNa) en la respuesta al daño del ADN". J. Biol. Chem . 276 (51): 48318–24. doi : 10.1074/jbc.M102557200 . PMID 11602572.
^ Marmorstein LY, Kinev AV, Chan GK, Bochar DA, Beniya H, Epstein JA, et al. (enero de 2001). "Un complejo BRCA2 humano que contiene un componente de unión al ADN estructural influye en la progresión del ciclo celular". Cell . 104 (2): 247–57. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00209-4 . PMID 11207365. S2CID 5822368.
^ Hakimi MA, Bochar DA, Chenoweth J, Lane WS, Mandel G, Shiekhattar R (mayo de 2002). "Un complejo BRAF35 central que contiene histona desacetilasa media la represión de genes neuronales específicos". Proc. Natl. Sci. USA 99 (11): 7420–5. Bibcode :2002PNAS...99.7420H. doi : 10.1073/pnas.112008599 . PMC 124246 . PMID 12032298.
^ abc Marmorstein LY, Ouchi T, Aaronson SA (noviembre de 1998). "El producto del gen BRCA2 interactúa funcionalmente con p53 y RAD51". Proc. Natl. Sci. USA 95 (23): 13869–74. Bibcode :1998PNAS...9513869M. doi : 10.1073/pnas.95.23.13869 . PMC 24938 . PMID 9811893.
^ "Entrez Gene: socio de PALB2 y localizador de BRCA2".
^ abc Lin HR, Ting NS, Qin J, Lee WH (septiembre de 2003). "La fosforilación específica de la fase M de BRCA2 por la quinasa tipo Polo 1 se correlaciona con la disociación del complejo BRCA2-P/CAF". J. Biol. Chem . 278 (38): 35979–87. doi : 10.1074/jbc.M210659200 . PMID 12815053.
^ Fuks F, Milner J, Kouzarides T (noviembre de 1998). "BRCA2 se asocia con la actividad de la acetiltransferasa cuando se une a P/CAF". Oncogene . 17 (19): 2531–4. doi : 10.1038/sj.onc.1202475 . PMID 9824164.
^ Lee M, Daniels MJ, Venkitaraman AR (enero de 2004). "La fosforilación de BRCA2 por la quinasa similar a Polo Plk1 está regulada por el daño del ADN y la progresión mitótica". Oncogene . 23 (4): 865–72. doi : 10.1038/sj.onc.1207223 . PMID 14647413.
^ Sharan SK, Morimatsu M, Albrecht U, Lim DS, Regel E, Dinh C, et al. (abril de 1997). "Letalidad embrionaria e hipersensibilidad a la radiación mediada por Rad51 en ratones que carecen de Brca2". Nature . 386 (6627): 804–10. Bibcode :1997Natur.386..804S. doi :10.1038/386804a0. hdl : 11858/00-001M-0000-0010-5059-F . PMID 9126738. S2CID 4238943.
^ Yu DS, Sonoda E, Takeda S, Huang CL, Pellegrini L, Blundell TL, et al. (octubre de 2003). "Control dinámico de la recombinasa Rad51 mediante autoasociación e interacción con BRCA2". Mol. Cell . 12 (4): 1029–41. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00394-0 . PMID 14580352.
^ ab Chen PL, Chen CF, Chen Y, Xiao J, Sharp ZD, Lee WH (abril de 1998). "Las repeticiones BRC en BRCA2 son fundamentales para la unión de RAD51 y la resistencia al tratamiento con metilmetanosulfonato". Proc. Natl. Sci. USA 95 (9): 5287–92. Bibcode :1998PNAS...95.5287C. doi : 10.1073/pnas.95.9.5287 . PMC 20253 . PMID 9560268.
^ ab Wong AK, Pero R, Ormonde PA, Tavtigian SV, Bartel PL (diciembre de 1997). "RAD51 interactúa con los motivos BRC conservados evolutivamente en el gen de susceptibilidad al cáncer de mama humano brca2". J. Biol. Chem . 272 (51): 31941–4. doi : 10.1074/jbc.272.51.31941 . PMID 9405383.
^ Katagiri T, Saito H, Shinohara A, Ogawa H, Kamada N, Nakamura Y, et al. (marzo de 1998). "Múltiples sitios posibles de interacción de BRCA2 con la proteína de reparación del ADN RAD51". Genes, cromosomas, cáncer . 21 (3): 217–22. doi :10.1002/(SICI)1098-2264(199803)21:3<217::AID-GCC5>3.0.CO;2-2. PMID 9523196. S2CID 45954246.
^ Pellegrini L, Yu DS, Lo T, Anand S, Lee M, Blundell TL, et al. (noviembre de 2002). "Información sobre la recombinación del ADN a partir de la estructura de un complejo RAD51-BRCA2". Nature . 420 (6913): 287–93. Bibcode :2002Natur.420..287P. doi :10.1038/nature01230. PMID 12442171. S2CID 4359383.
^ Tarsounas M, Davies AA, West SC (enero de 2004). "Localización y activación de RAD51 tras daño del ADN". Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci . 359 (1441): 87–93. doi :10.1098/rstb.2003.1368. PMC 1693300. PMID 15065660 .
^ Wong JM, Ionescu D, Ingles CJ (enero de 2003). "La interacción entre BRCA2 y la proteína de replicación A se ve comprometida por una mutación predisponente al cáncer en BRCA2". Oncogene . 22 (1): 28–33. doi : 10.1038/sj.onc.1206071 . PMID 12527904.
^ Marston NJ, Richards WJ, Hughes D, Bertwistle D, Marshall CJ, Ashworth A (julio de 1999). "Interacción entre el producto del gen de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 y DSS1, una proteína funcionalmente conservada desde la levadura hasta los mamíferos". Mol. Cell. Biol . 19 (7): 4633–42. doi :10.1128/MCB.19.7.4633. PMC 84261. PMID 10373512 .
^ abcde Yang H, Jeffrey PD, Miller J, Kinnucan E, Sun Y, Thoma NH, et al. (septiembre de 2002). "Función de BRCA2 en la unión y recombinación del ADN a partir de una estructura BRCA2-DSS1-ssDNA". Science . 297 (5588): 1837–48. Bibcode :2002Sci...297.1837Y. doi :10.1126/science.297.5588.1837. PMID 12228710.
^ Preobrazhenska O, Yakymovych M, Kanamoto T, Yakymovych I, Stoika R, Heldin CH y col. (Agosto de 2002). "BRCA2 y Smad3 actúan sinérgicamente en la regulación de la transcripción genética". Oncogén . 21 (36): 5660–4. doi : 10.1038/sj.onc.1205732 . PMID 12165866.
^ Bork P, Blomberg N, Nilges M (mayo de 1996). "Repeticiones internas en la secuencia de la proteína BRCA2". Nat. Genet . 13 (1): 22–3. doi :10.1038/ng0596-22. PMID 8673099. S2CID 2312211.
^ Alagar S, Bahadur RP (2020). "DSS1 regula alostéricamente la conformación del dominio de torre de BRCA2 que tiene especificidad de unión a dsADN para la recombinación homóloga". Revista internacional de macromoléculas biológicas . 165 (Pt A): 918–929. doi :10.1016/j.ijbiomac.2020.09.230. PMID 33011260. S2CID 222165754.
^ "ACLU demanda por patentes sobre genes del cáncer de mama". CNN. Archivado desde el original el 15 de mayo de 2009. Consultado el 14 de mayo de 2009 .
^ Conley J, Vorhous D, Cook-Deegan J (1 de marzo de 2011). "¿Cómo responderá Myriad a la próxima generación de pruebas BRCA?". Robinson, Bradshaw y Hinson . Consultado el 9 de diciembre de 2012 .
^ "Genética y patentes". Información sobre el Proyecto Genoma Humano . Programas Genómicos del Departamento de Energía de los Estados Unidos. 7 de julio de 2010.
^ Liptak A (13 de junio de 2013). "La Corte Suprema dictamina que los genes humanos no pueden patentarse". New York Times . Consultado el 13 de junio de 2013 .
^ Corderoy A (15 de febrero de 2013). "Sentencia histórica sobre patentes sobre el gen BRCA1 del cáncer de mama". Sydney Morning Herald . Consultado el 14 de junio de 2013 .
^ Corderoy A (14 de junio de 2013). "Las empresas no pueden patentar genes, sentencia un tribunal estadounidense". Sydney Morning Herald . Consultado el 14 de junio de 2013 .
Lectura adicional
Zou JP, Hirose Y, Siddique H, Rao VN, Reddy ES (1999). "Estructura y expresión de la variante BRCA2a que carece del dominio de transactivación". Oncology Reports . 6 (2): 437–40. doi :10.3892/or.6.2.437. PMID 10023017.
Venkitaraman AR (2001). "Estabilidad cromosómica, recombinación de ADN y el supresor tumoral BRCA2". Current Opinion in Cell Biology . 13 (3): 338–43. doi :10.1016/S0955-0674(00)00217-9. PMID 11343905.
Orelli BJ, Bishop DK (2001). "BRCA2 y recombinación homóloga". Investigación sobre el cáncer de mama . 3 (5): 294–8. doi : 10.1186/bcr310 . PMC 138691. PMID 11597317 .
Daniel DC (2002). "Aspectos destacados: proteínas BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama". Microscopy Research and Technique . 59 (1): 68–83. doi : 10.1002/jemt.10178 . PMID 12242698. S2CID 30091586.
Tutt A, Ashworth A (2003). "La relación entre las funciones de los genes BRCA en la reparación del ADN y la predisposición al cáncer". Tendencias en Medicina Molecular . 8 (12): 571–6. doi :10.1016/S1471-4914(02)02434-6. PMID 12470990.
Gonçalves A, Viens P, Sobol H, Maraninchi D, Bertucci F (2005). "[Alteraciones moleculares en el cáncer de mama: implicaciones clínicas y nuevas herramientas analíticas]". Revista de Medicina Interna . 26 (6): 470–8. doi :10.1016/j.revmed.2004.11.012. PMID 15936476.
Hay T, Clarke AR (2005). "Hipersensibilidad al daño del ADN en células que carecen de BRCA2: una revisión de datos in vitro e in vivo". Biochemical Society Transactions . 33 (Pt 4): 715–7. doi :10.1042/BST0330715. PMID 16042582.
Domchek SM, Weber BL (2006). "Manejo clínico de portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2". Oncogene . 25 (43): 5825–31. doi : 10.1038/sj.onc.1209881 . PMID 16998496.
Honrado E, Osorio A, Palacios J, Benitez J (2006). "Patología y expresión génica de tumores de mama hereditarios asociados a mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 y CHEK2". Oncogene . 25 (43): 5837–45. doi : 10.1038/sj.onc.1209875 . PMID 16998498. S2CID 20960561.
