Acetil-CoA

Compuesto químico

El acetil-CoA ( acetil coenzima A ) es una molécula que participa en muchas reacciones bioquímicas en el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos . ^[2] Su función principal es entregar el grupo acetilo al ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) para que se oxide y produzca energía.

La coenzima A (CoASH o CoA) consta de un grupo β-mercaptoetilamina unido al ácido pantoténico (vitamina B5) a través de un enlace amida ^[3] y ADP 3'-fosforilado. El grupo acetilo (indicado en azul en el diagrama estructural de la derecha) de acetil-CoA está unido al sustituyente sulfhidrilo del grupo β-mercaptoetilamina. Este enlace tioéster es un enlace de "alta energía", que es particularmente reactivo. La hidrólisis del enlace tioéster es exergónica (−31,5 kJ/mol).

La CoA se acetila a acetil-CoA mediante la degradación de carbohidratos mediante glucólisis y por la degradación de ácidos grasos mediante β-oxidación . Luego, el acetil-CoA ingresa al ciclo del ácido cítrico, donde el grupo acetilo se oxida a dióxido de carbono y agua, y la energía liberada se captura en forma de 11 ATP y un GTP por grupo acetilo.

Konrad Bloch y Feodor Lynen recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1964 por sus descubrimientos que vinculan la acetil-CoA y el metabolismo de los ácidos grasos. Fritz Lipmann ganó el Premio Nobel en 1953 por su descubrimiento del cofactor coenzima A. ^[4]

Role

El acetil-CoA es un intermediario metabólico que participa en muchas vías metabólicas de un organismo. Se produce durante la descomposición de la glucosa , los ácidos grasos y los aminoácidos , y se utiliza en la síntesis de muchas otras biomoléculas , incluidos el colesterol , los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos . El acetil-CoA también es una molécula clave en el ciclo del ácido cítrico , que es una serie de reacciones químicas que ocurren en las mitocondrias de las células y se encarga de generar energía en forma de ATP . ^{[5] [6]}

Además, el acetil-CoA es un precursor para la biosíntesis de varios acetil-químicos, actuando como un intermediario para transferir un grupo acetilo durante la biosíntesis de esos acetil-químicos. El acetil-CoA también participa en la regulación de diversos mecanismos celulares al proporcionar grupos acetilo para dirigirse a los residuos de aminoácidos para las reacciones de acetilación postraduccional de proteínas. ^[7]

Biosíntesis

La acetilación de CoA está determinada por las fuentes de carbono. ^{[8] [9]}

extramitocondrial

• En niveles elevados de glucosa , la glucólisis se produce rápidamente, aumentando así la cantidad de citrato producido en el ciclo del ácido cítrico . Este citrato luego se exporta a otros orgánulos fuera de las mitocondrias para ser descompuesto en acetil-CoA y oxaloacetato por la enzima ATP citrato liasa (ACL). Esta reacción principal está acoplada a la hidrólisis del ATP. ^{[10] [11]}
• En niveles bajos de glucosa:
  • La CoA se acetila utilizando acetato mediante la acetil-CoA sintetasa (ACS), también acoplada con hidrólisis de ATP . ^[12]
  • El etanol también sirve como fuente de carbono para la acetilación de CoA utilizando la enzima alcohol deshidrogenasa . ^[13]
  • Se produce la degradación de aminoácidos cetogénicos de cadena ramificada como valina , leucina e isoleucina . Estos aminoácidos se convierten en α-cetoácidos mediante transaminación y, finalmente, en isovaleril-CoA mediante descarboxilación oxidativa mediante un complejo de α-cetoácido deshidrogenasa. El isovaleril-CoA sufre deshidrogenación , carboxilación e hidratación para formar otro intermedio derivado de CoA antes de escindirse en acetil-CoA y acetoacetato . ^{[14] [ página necesaria ]}

intramitocondrial

Reacción del complejo piruvato deshidrogenasa

• En niveles elevados de glucosa, la acetil-CoA se produce mediante glucólisis . ^[15] El piruvato sufre una descarboxilación oxidativa en la que pierde su grupo carboxilo (como dióxido de carbono ) para formar acetil-CoA, emitiendo 33,5 kJ/mol de energía. La conversión oxidativa de piruvato en acetil-CoA se conoce como reacción de piruvato deshidrogenasa . Está catalizado por el complejo piruvato deshidrogenasa . Son posibles otras conversiones entre piruvato y acetil-CoA. Por ejemplo, la piruvato formiato liasa desproporciona el piruvato en acetil-CoA y ácido fórmico .

β-Oxidación de ácidos grasos

• En niveles bajos de glucosa, la producción de acetil-CoA está relacionada con la β-oxidación de los ácidos grasos . Los ácidos grasos se convierten primero en acil-CoA. Luego, la acil-CoA se degrada en un ciclo de cuatro pasos de oxidación , hidratación , oxidación y tiolisis catalizada por cuatro enzimas respectivas, a saber, acil-CoA deshidrogenasa , enoil-CoA hidratasa , 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y tiolasa . El ciclo produce una nueva cadena de ácido graso con dos carbonos menos y acetil-CoA como subproducto. ^[dieciséis]

Funciones

Intermedios en varias vías.

• En la respiración celular
• Ciclo del ácido cítrico :
  • A través de una serie de reacciones químicas, la energía almacenada se libera mediante la oxidación del acetil-CoA derivado de carbohidratos, grasas y proteínas en trifosfato de adenosina (ATP) y dióxido de carbono .
• Metabolismo de los ácidos grasos
  • La acetil-CoA se produce por la descomposición tanto de carbohidratos (mediante glucólisis ) como de lípidos (mediante β-oxidación ). Luego ingresa al ciclo del ácido cítrico en la mitocondria combinándose con oxaloacetato para formar citrato . ^{[17] [18]}
  • Dos moléculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA , lo que da lugar a la formación de acetoacetato y β-hidroxibutirato . ^[17] El acetoacetato, el β-hidroxibutirato y su producto de descomposición espontánea, la acetona ^[19], se conocen con frecuencia, pero de manera confusa, como cuerpos cetónicos (ya que no son "cuerpos" en absoluto, sino sustancias químicas solubles en agua). Los cuerpos cetónicos son liberados por el hígado a la sangre. Todas las células con mitocondrias pueden tomar cuerpos cetónicos de la sangre y reconvertirlos en acetil-CoA, que luego puede usarse como combustible en sus ciclos del ácido cítrico, ya que ningún otro tejido puede desviar su oxalacetato hacia la vía gluconeogénica de la forma en que lo hace el el hígado sí. A diferencia de los ácidos grasos libres, los cuerpos cetónicos pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, por tanto, están disponibles como combustible para las células del sistema nervioso central , actuando como sustituto de la glucosa, con la que normalmente sobreviven estas células. ^[17] La ​​aparición de niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre durante la inanición , una dieta baja en carbohidratos , ejercicio intenso prolongado y diabetes mellitus tipo 1 no controlada se conoce como cetosis , y en su forma extrema, fuera de control. diabetes mellitus tipo 1, como cetoacidosis .
  • Por otro lado, cuando la concentración de insulina en sangre es alta y la de glucagón es baja (es decir, después de las comidas), la acetil-CoA producida por la glucólisis se condensa normalmente con oxaloacetato para formar citrato en la mitocondria. Sin embargo, en lugar de continuar a través del ciclo del ácido cítrico para convertirse en dióxido de carbono y agua, el citrato se elimina de la mitocondria al citoplasma . ^[17] Allí es escindido por la ATP citrato liasa en acetil-CoA y oxaloacetato. El oxaloacetato regresa a la mitocondria como malato (y luego se convierte nuevamente en oxaloacetato para transferir más acetil-CoA fuera de la mitocondria). ^[20] Esta acetil-CoA citosólica se puede utilizar para sintetizar ácidos grasos mediante la carboxilación mediante la acetil-CoA carboxilasa en malonil CoA , el primer paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos. ^{[20] [21]} Esta conversión ocurre principalmente en el hígado, el tejido adiposo y las glándulas mamarias lactantes , donde los ácidos grasos se combinan con glicerol para formar triglicéridos , la principal reserva de combustible de la mayoría de los animales. Los ácidos grasos también son componentes de los fosfolípidos que constituyen la mayor parte de las bicapas lipídicas de todas las membranas celulares . ^[17]
  • En las plantas, la síntesis de novo de ácidos grasos se produce en los plastidios . Muchas semillas acumulan grandes reservas de aceites de semillas para favorecer la germinación y el crecimiento temprano de la plántula antes de que se convierta en un organismo fotosintético neto .
  • La acetil-CoA citosólica también puede condensarse con acetoacetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA ( HMG-CoA ), que es el paso limitante de la velocidad que controla la síntesis de colesterol . ^[17] El colesterol se puede utilizar tal cual, como componente estructural de las membranas celulares, o se puede utilizar para sintetizar hormonas esteroides , sales biliares y vitamina D. ^{[17] [21]}
  • La acetil-CoA puede ser carboxilada en el citosol por la acetil-CoA carboxilasa , dando lugar a malonil-CoA , un sustrato necesario para la síntesis de flavonoides y policétidos relacionados , para el alargamiento de ácidos grasos para producir ceras , cutículas y aceites de semillas en miembros de la familia Brassica y para la malonación de proteínas y otros fitoquímicos. ^[22] En las plantas, estos incluyen sesquiterpenos , brasinoesteroides (hormonas) y esteroles de membrana .
• Síntesis de esteroides :
  • Acetil-CoA participa en la vía del mevalonato al participar en la síntesis de hidroximetil glutaril-CoA.
• Síntesis de acetilcolina :
  • La acetil-CoA también es un componente importante en la síntesis biogénica del neurotransmisor acetilcolina . La colina , en combinación con acetil-CoA, es catalizada por la enzima colina acetiltransferasa para producir acetilcolina y coenzima A como subproducto.
• Síntesis de melatonina
• Acetilación
  • Acetil-CoA es también la fuente del grupo acetilo incorporado en ciertos residuos de lisina de proteínas histonas y no histonas en la acetilación de modificación postraduccional . Esta acetilación está catalizada por acetiltransferasas . Esta acetilación afecta el crecimiento celular , la mitosis y la apoptosis . ^[23]
• Regulador alostérico
  • La acetil-CoA actúa como regulador alostérico de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK). Regula mediante la proporción de acetil-CoA versus CoA. Una mayor concentración de acetil-CoA activa la PDK. ^[24]
  • Acetil-CoA es también un activador alostérico de la piruvato carboxilasa . ^[25]

Mapa de ruta interactivo

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Ver también

• Malonil-CoA descarboxilasa

Referencias

1. Dawson RM, Elliott DC, Elliott WH, Jones KM (2002). Datos para la investigación bioquímica (3ª ed.). Prensa de Clarendon. pag. 117.ISBN​ 978-0-19-855299-4.
2. "Encrucijada de acetil CoA". química.elmhurst.edu . Archivado desde el original el 15 de noviembre de 2016 . Consultado el 8 de noviembre de 2016 .
3. "Ácidos grasos: estructura del acetil CoA". biblioteca.med.utah.edu . Consultado el 2 de junio de 2017 .
4. "Todos los premios Nobel de Fisiología o Medicina". El premio Nobel .
5. Zhang S, Yang W, Chen H, Liu B, Lin B, Tao Y (agosto de 2019). "Ingeniería metabólica para el suministro eficiente de acetil-CoA a partir de diferentes fuentes de carbono en Escherichia coli". Hecho de células microbianas . 18 (1): 130. doi : 10.1186/s12934-019-1177-y . PMC 6685171 . PMID  31387584. 
6. "5.12G: la vía del acetil-CoA". 9 de mayo de 2017.
7. "Intermedio metabólico central". MedchemExpress.com . Consultado el 15 de febrero de 2024 .
8. Hynes MJ, Murray SL (1 de julio de 2010). "Se requiere ATP-citrato liasa para la producción de acetil coenzima A citosólica y el desarrollo en Aspergillus nidulans". Célula eucariota . 9 (7): 1039–1048. doi :10.1128/EC.00080-10. ISSN  1535-9778. PMC 2901662 . PMID  20495057. 
9. Wellen KE, Thompson CB (1 de abril de 2012). "Una vía de doble sentido: regulación recíproca del metabolismo y señalización". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 13 (4): 270–276. doi :10.1038/nrm3305. ISSN  1471-0072. PMID  22395772. S2CID  244613.
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23. Yi CH, Vakifahmetoglu-Norberg H, Yuan J (1 de enero de 2011). "Integración de apoptosis y metabolismo". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 76 : 375–387. doi : 10.1101/sqb.2011.76.010777 . ISSN  0091-7451. PMID  22089928.
24. Pettit FH, Pelley JW, Reed LJ (22 de julio de 1975). "Regulación de la piruvato deshidrogenasa quinasa y fosfatasa mediante relaciones acetil-CoA / CoA y NADH / NAD". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 65 (2): 575–582. doi :10.1016/S0006-291X(75)80185-9. PMID  167775.
25. Jitrapakdee S, Maurice MS, Rayment I , Cleland WW, Wallace JC, Attwood PV (1 de agosto de 2008). "Estructura, mecanismo y regulación de la piruvato carboxilasa". La revista bioquímica . 413 (3): 369–387. doi :10.1042/BJ20080709. ISSN  0264-6021. PMC 2859305 . PMID  18613815. 

enlaces externos

• Acetil + Coenzima + A en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.