Esta expedición, truncada por el azote de un huracán, debía fundar Santa María de Ochusa en la costa, otra población en Coosa río arriba (actual Georgia) y Santa Elena en la costa atlántica.
En septiembre de 1559 un ciclón arrasó el asentamiento, por lo que la expedición se dirigió al norte a lo largo del río Alabama para establecerse en Santa Cruz de Nanipacana, una población indígena.
Finalmente, ante las quejas recibidas en México por los capitanes y frailes franciscanos sobre los insuficientes medios de la expedición, en 1561 el virrey destituyó a de Luna, quien había empleado su fortuna personal en la expedición, mandando a Ángel de Villafañe para evacuar la expedición con destino a La Habana y a la fundación de Santa Elena.
[5] Regresó a España para intentar, sin éxito, ser resarcido por la inversión en la expedición.
Volvió a México y, arruinado e inválido tras la expedición a la Florida, fue acogido por Luis de Castilla Osorio y murió en Ciudad de México en 1573.