[11] María llegó a Nueva España en agosto de 1575, con ello se convirtió en la primera descendiente directa de Cristóbal Colón en establecerse en Nueva España.
En Nueva España vivió, cuando menos, en cuatro lugares: en la Ciudad de México (1575), Texcoco (aquí nació su hija Juana), en Puebla (1592), y Antequera en el valle de Oaxaca (1598), esto de acuerdo a los distintos oficios administrativos que ocupó su esposo el mariscal Carlos.
La primera actividad es donde aparece su nombre en el cobro de su merced.
Los jueces y oficiales del rey en Nueva España le pidieron fianzas y seguridad para el pago de la merced, mientras traían el testimonio de cómo se había testado y borrado de los libros del rey en Puerto Rico.
También durante esta época recibió María del virrey, merced para carnicería en Izúcar, por 400 pesos.
Su hija Juana junto con su marido Francisco Pacheco y Bocanegra continuaron el pleito.