En 1812, con nuevo comandante, Manuel Belgrano, la Junta decidió hacer una segunda campaña auxiliadora al Alto Perú, con un objetivo claro: derrotar definitivamente a los realistas ganadores en la batalla de Huaqui y por consiguiente levantar la moral de la población, decaída por el avance realista.

Se lo prefirió por ello a otros militares quizá más experimentados y capaces, como Eustoquio Díaz Vélez o Juan Ramón Balcarce, ambos con el grado de coronel y veteranos de numerosos enfrentamientos.

Entre los oficiales jóvenes contó con varias figuras que se destacarían en lo sucesivo, como José María Paz, Manuel Dorrego (a quien en mayo nombró Jefe del Estado Mayor del Ejército) y Gregorio Aráoz de Lamadrid.

Escaseaban asimismo las bayonetas, con lo que debieron improvisarse lanzas como armamento para la mayor parte de la tropa; aquellos oficiales que no podían aportar un sable propio carecían de él.

Las medidas de orden se hacían cumplir a rajatabla, y Belgrano dictó un bando disponiendo la pena capital para quienes desobedecieran una orden expresa o difundieran noticias alarmantes.

Sin embargo, la situación se volvió muy crítica y a mediados de julio supo que las avanzadas realistas llegaban a La Quiaca y decidido a no dejar en manos del enemigo nada que le pudiese ser útil, organizó durante agosto el llamado "Éxodo Jujeño", ordenando a la población civil replegarse junto con el ejército y quemar todo lo que quedase detrás, para entorpecer el avance enemigo.

El 3 de septiembre habían perseguido a la caballería irregular formada por los gauchos jujeños llamada "Los Patriotas Decididos" que era comandada por Díaz Vélez hasta las márgenes del río Las Piedras; allí se produjo el combate de Las Piedras.

La victoria de este combate dio nuevo ímpetu al ejército que continuó sin embargo su retirada hacia el sur.

Para ello, abandonó el Camino de las Postas que lo llevaba a Tucumán siguiendo desde la Posta de Yatasto el Camino de las Carretas hacia Santiago del Estero y Córdoba como se lo ordenaba el gobierno y engañando sobre su destino al ejército realista que se detuvo en Metán.

Desde allí destacó al coronel Juan Ramón Balcarce para adelantarse hasta la ciudad de San Miguel de Tucumán y proceder a organizar su defensa, con amplias facultades para reclutar soldados.

Cuando la vanguardia realista avanzó hasta Trancas, el coronel Huici se adelantó junto a dos compañeros y fue capturado por una partida al mando del capitán Esteban Figueroa, quien ese mismo día los entregó a Belgrano.

Perdió toda su artillería de 18 cañones y parque en manos del ejército argentino, para el cual sería crucial ese rico botín.

Tristán rehízo su ejército y se mantuvo en las afueras de la ciudad, pero el día 26 debió retroceder hacia Salta en donde había dejado al marqués de Yavi como gobernador, perseguido por Díaz Vélez.

Recibió refuerzos desde Buenos Aires al mando de los tenientes coroneles Gregorio Perdriel y Benito Álvarez.

El pasaje de ese río, que se hallaba desbordado, le insumió ocho días al ejército.

El general Tacón evacuó su división que se hallaba en Jujuy rumbo a Tupiza sin cumplir con la entrega de armas.

400 chuquisaqueños se armaron en un cuerpo que al mando del teniente coronel Juan Antonio de Asebey partieron hacia Potosí para incorporarse al ejército de Belgrano.

Junto con Warnes envió a Santa Cruz de la Sierra al coronel Santiago Carrera para que organizara uno o dos batallones allí.

El 12 de julio fueron elegidos diputados para la Asamblea General Constituyente por los cabildos en las ciudades altoperuanas liberadas: El ejército realista continuó reuniéndose en Oruro, incluyendo a los rendidos y liberados bajo palabra en Salta y a los evacuados por Tacón desde Jujuy.

El general Ramírez celebró una junta de guerra que le recomendó avanzar posiciones hacia Potosí.

Tras la exitosa acción del entonces teniente Lamadrid en Tambo Nuevo el 25 de octubre, Castro y sus tropas se vieron obligados a retroceder hasta Condo Condo, en donde Pezuela tenía su cuartel general.

Esto posibilitó que Díaz Vélez uniera sus fuerzas a las de Belgrano.

Como consecuencia de estas derrotas, el Alto Perú volvió al control realista y Belgrano se retiró rumbo a Jujuy.

[9]​ Producida la Rebelión del Cuzco, los revolucionarios dirigidos por los hermanos Angulo y el cacique Mateo Pumacahua (pasado al bando revolucionario) enviaron un ejército al mando del coronel Juan Manuel Pinelo a mediados de agosto, quien tomó Puno, luego se dirigieron hacia la guarnición que protegía el paso del Desaguadero, en donde se hallaba el realista Joaquín Revuelta con 13 piezas de artillería y 160 hombres, los que desertaron a la llegada de los cusqueños el 11 de septiembre.

El ejército rebelde, formado por 400 fusileros, 2 culebrinas y 4 cañones, se dirigió a La Paz, ciudad protegida por el gobernador intendente Marqués de Valdehoyos con 300 hombres y 4 piezas de artillería.

San Martín, por razones de salud renunció cuatro meses después, siendo reemplazado por el coronel José Rondeau.

El ejército realista no fue derrotado, pero se pudo repeler su ataque manteniendo la revolución.