El río Madeira propiamente dicho transcurre casi íntegramente en territorio brasileño, por los estados de Rondonia y Amazonas, siendo en un pequeño tramo la frontera internacional con Bolivia.
Sus principales afluentes son los ríos azul, Mamo-Manu, Kharamanu, Rapirrán y Chipamanu.
Discurre 483 km en dirección SW-NE hacia Riberalta, donde confluye con el río Beni.
Este es el tramo medio del curso del Madeira y sus principales afluentes, todos por la derecha, son el Ribeirao, Cotia y Jaciparaná, En este tramo, en 2003, se ha previsto construir 2 grandes plantas de energía hidroeléctrica, conocido como Proyecto Madeira, en Santo Antonio y Jirau, de las siguientes características: Después de las cataratas y rápidos, el Madeira recorre los estados brasileños de Rondônia y Amazonas, aguas abajo de Santo Antonio.
En este lugar, el río discurre a una altitud de 19 metros sobre el nivel del mar, es decir, la pendiente es casi nula en la cuenca baja.
Los principales afluentes en este tramo son los siguientes:[3] En su cuenca baja, es enorme, muy accesible para grandes embarcaciones, incluidos buques marinos que puede remontarlo hasta las cataratas San Antonio, cerca de Porto Velho, Brasil, a 1070 km de su estuario.
Una conocida tribu, los Parintintins viven cerca de sus riberas, entre los ríos Madera y Marmelos.
[4] El delfín boliviano (Inia boliviensis), considerado a veces o una subespecie del delfín rosado (Inia geoffrensis) o una especie separada, está restringido al sistema superior del río Madeira.
[7][8] En julio de 2007, el Gobierno brasileño aprobó los planes para construir dos presas hidroeléctricas en el río Madeira.
El contacto entre los mineros y estos pueblos podría ser fatal, debido a la transmisión de enfermedades contra las que no tienen inmunidad.