Posteriormente a la disolución de este país (1830) perteneció a la República de la Nueva Granada, de carácter centralista, hasta que finalmente se implantó el sistema federal en la Nueva Granada en 1858 y la provincia pasó a ser entonces el Estado Soberano del Magdalena.

La región estaba dominada por tres grupos indígenas principales: Caribes, Tayronas y Arhuacos, si bien otras etnias importantes como los Malibú y los Chimila también habitaron la zona, hacia el interior.

La mayoría de estos grupos fueron exterminados por diversas causas (enfermedades, esclavitud, guerras) una vez los españoles llegaron a tierras americanas.

[5]​ Para 1510 se erigieron varias gobernaciones en la costa del Atlántico neogranadino, que iban desde el cabo Gracias a Dios, en el actual Nicaragua, hasta la península de la Guajira, llegando más tarde hasta el delta del río Orinoco, siendo las primeras en crearse: Santa Marta, Cartagena, Nueva Granada y Popayán, que dependían de la Real Audiencia de Santo Domingo.

A medida que los exploradores y conquistadores penetraban más en el territorio, se iban ampliando o creando nuevas gobernaciones.

Como gobernador recién nombrado, el Rey le proporcionó a Arias Dávila una armada compuesta de quince embarcaciones y mil quinientos hombres, sin contar familias ni tripulaciones.

Al poner pie en tierra, la comitiva fue atacada por guerreros indígenas que ya antes habían alcanzado una victoria sobre el capitán Colmenares.

Las calles del poblado indígena, según el relato de los cronistas, eran tan rectas y bien hechas que parecían trazadas a cordel.

Sin embargo, Balboa tranquilizó a sus hombres y los convenció de que fueran a recibir con honores al gobernador, al que todos le prestaron obediencia.

Balboa fue recibido por Espinoza, recién nombrado alcalde mayor, y Arias Dávila le encargó varias misiones con el fin de tenerlo alejado del poder, pues sabía que Balboa no sólo era apreciado entre sus hombres, sino también entre los nativos.

[9]​ Pasado un tiempo, Arias Dávila no pudo soportar más la buena reputación que tenía Balboa entre la población, y lo hizo arrestar, aduciendo que quería independizarse, y condenándolo a muerte.

Entre tanto, Bastidas entró en alianza con los gairas, los tagangas y los dorsinos, quienes trabajaron en la fortificación de la ciudad, inicialmente con empalizadas.

Poco después, debido a las insalubres condiciones de vida, Bastidas cayó enfermo.

Entonces su teniente, Juan de Villafuerte, encabezó una conjura junto con Pedro de Porras y otros siete soldados descontentos por lo que consideraban el excesivo buen trato que Bastidas daba a los indígenas.

Sin embargo, cuando salieron, Bastidas, que no había muerto, comenzó a gritar pidiendo auxilio.

Bastidas nombró entonces a Palomino como teniente general y se embarcó para Santo Domingo para ser curado de sus heridas; sin embargo, las condiciones del viaje empeoraron su salud, y los vientos contrarios hicieron que la embarcación tuviera que desviar hacia Cuba, donde murió Bastidas en 1526.

Estando en tierra, el teniente Heredia había convencido a un capitán portugués de apellido Baez de que asesinara a Palomino, pero al enterarse este del plan, mandó ahorcar al capitán Baez.

Palomino no volvió a aparecer, aunque el caballo fue encontrado río abajo.

El Rey le exigió al nuevo gobernador que promoviera la agricultura.

Entonces la Audiencia de Santo Domingo proveyó al oidor Rodrigo Infante como gobernador interino, con don Antonio Vesos como su teniente general.

Cardoso volvió victorioso de la campaña, con algunos indígenas prisioneros, que vendió como esclavos a las islas de Barlovento, pese a las protestas y oposición del obispo Tomás Ortiz.

Sin embargo, el obispo murió poco después de desembarcar en España.

[21]​ Durante esta época la provincia tuvo un gran auge económico debido al descubrimiento de perlas en sus costas, especialmente en la región de la Guajira (lo que conllevó a disputas son las vecinas provincias venezolanas).

Santa Marta quedó como provincia del departamento de Magdalena y su capital continuó siendo la ciudad homónima.

Si bien casi siempre el perfil de la provincia correspondía a la costa Caribe colombiana que se encuentra al este del río Magdalena, las constantes agregaciones y segregaciones (en especial de la península Guajira) cambiaban mucho la faz del territorio.

[25]​ Al igual que los modernos departamentos que precedieron a la provincia y subsiguiente estado soberano, el terreno estaba recorrido por un sinnúmero de ríos, quebradas y caños, de entre los cuales se destacaba el Magdalena, que en aquellos días servía no solo para la práctica de la pesca como actividad económica sino para la comunicación y el comercio con las regiones del interior del país.

En un principio se encontraba dividida en partidos, que luego pasaron a llamarse jurisdicciones.

En 1825 la provincia se encontraba distribuida en los cantones de Ocaña, Santa Marta, Tamalameque, Tenerife, Valencia y Upar.