Tuvo una larga vida lo que hizo que experimente pérdidas de parientes como fueron además de sus hijos, a su esposa, su hija Juana y también a su yerno Antonio Egas.

Su vida cambiaría radicalmente por dos sucesos de su juventud: la adopción legal y el mecenazgo.

De esta forma se establecería la fórmula que lo llevaría a destacar por sobre ningún otro artista de la Escuela Quiteña: la profunda formación del artista complementada con el patrocinio económico sobre cada lienzo.

[7]​ Cada cuadro está trabajado con figuras centrales que resaltan la composición, formada de estructuras arquitectónicas, paisajes y distancias atmosféricas.

[8]​ Su fama le llevó a la capital virreinal, Bogotá, donde conoció al pintor Gregorio Vásquez de Arce y Ceballos y le obsequió el cuadro "El Alabado", que hoy se exhibe en la iglesia de San Francisco,[7]​ templo para el que también trabajó en una serie de once pinturas dedicadas al Ave María y que son consideradas una expresión del vínculo entre Quito y Bogotá.

[9]​ En esa ciudad también pintó una segunda serie titulada "Artículos de Fe" para la Catedral.

Ahí colaboraría con grandes artistas de la Escuela quiteña como el arquitecto Antonio Rodríguez, los escultores Marcos Tomás Correa y Juan Bautista Menacho, el pintor y sobrino suyo Nicolás Javier Goríbar.

Ahora sería un desafío distinto: representar los favores concedidos por la virgen desde la memoria de las personas beneficiarias.

Esto sin embargo lo enfrentó con sus cuadros que tenían mucho renombre y gran valor.

En su obra, considerada una de las más extensas y complejas del barroco americano, Miguel de Santiago representa el espíritu doctrinal de la época en la que vivió, pues en ella se ven representados los mandamientos, sacramentos, vicios y virtudes relacionados al mundo cristiano y su iconografía.

Muchas veces omitía pintar directamente el cabello y lo dejaba como parte del fondo, dando luz a través de ligeras veladuras, consiguiendo además resaltar el rostro.

Además, cuando representaba figuras humanas, no rehechas desde la mente, sino buscaba ser fiel a como lo capta la vista, con manchas que insinúan la realidad, con técnicas que en el futuro serían identificadas como impresionistas.

Esto causa problemas para la crítica de su arte puesto que podría estarse enfocando en un autor equivocado, muchas veces de menor calidad, pero con una temática similar o incluso del mismo taller.

[12]​ Además también existen cuadros que pintó junto a su hija Isabel de Santiago en conjunto.

Al regresar Santiago, lo invadió una gran cólera al ver que su obra había sido retocada en el área de la mano; entonces despidió a su discípulo y atacó a su esposa con una espada, cortándole una oreja.

[7]​ La segunda leyenda, y la más popular, trata sobre un cuadro de Jesús crucificado que le encargaron los agustinos para su iglesia.

Obsesionado con lograr una escena lo más realista posible, ató a uno de sus estudiantes a una cruz para copiar sus rasgos, pero no consiguiendo la cara de dolor que buscaba decidió atravesarlo con una lanza por el costado; logrando finalmente la expresión facial que tanto deseaba.