Mayor Alfonso de Meneses contrajo un primer matrimonio en 1250 en Montealegre de Campos, con Gonzalo Gil de Villalobos (1226-1260), adelantado mayor del Reino de León, pero no hubo descendencia de este matrimonio.
El infante Alfonso era hermano de Fernando III y señor de Molina y Mesa por su primer matrimonio con Mafalda González de Lara.
Fruto del tercer matrimonio del Infante y del segundo de Mayor nacerá María de Molina, reina consorte de Castilla por su matrimonio con su sobrino, el rey Sancho IV, rey de Castilla y León.
Falleció después de 1264, aunque se desconoce la fecha exacta de su defunción.
A su muerte, su cadáver, como muchos otros de su linaje, recibió sepultura en el Monasterio de Santa María de Palazuelos, en la Provincia de Valladolid que había fundado su abuelo Alfonso Téllez de Meneses.