A los seis años se le concedió su propia casa, completa con «damas asignadas para servirle», un maestro y un médico.

María perdió a su madre cuando tenía siete años, y dado el gran número de facturas pagadas a su boticario entre 1504 y 1509, parece que su propia salud también era frágil.

A pesar de sus dos matrimonios previos, el rey francés no tenía hijos varones y pretendía conseguir un heredero con la joven María.

Tras la muerte de Luis XII, el nuevo rey Francisco I hizo intentos por concertar un segundo matrimonio.

[8]​ María no había sido feliz en su primer matrimonio, y para entonces probablemente ya estaba enamorada de Charles Brandon, I duque de Suffolk, embajador acreditado ante el rey Luis XII, a quien había conocido en las justas celebradas en Francia por su boda.

Dos días después, el duque de Suffolk comunicó la boda a su amigo, el cardenal Thomas Wolsey.

Técnicamente, fue un acto de traición, pues Brandon se había casado con una princesa real sin el consentimiento del rey Enrique VIII.

El soberano se indignó, y el Consejo Privado instó a que Brandon fuese encarcelado o ejecutado.

Gracias a la intervención de Thomas Wolsey, y al afecto de Enrique VIII por ambos, la pareja solo tuvo que pagar una fuerte multa,[11]​ que fue posteriormente rebajada por el rey.

[15]​ Aunque se dijo que el asalto fue causado por una disputa privada, el embajador Capello afirmó que se debía "al lenguaje insultante utilizado contra la reina Ana por la hermana del rey, duquesa de Suffolk y reina viuda de Francia".

Sin embargo, Enrique VIII no tardó en perdonar a su hermana y reconciliarse con Suffolk.

María desarrolló una profunda antipatía por Ana Bolena,[16]​ a la que había conocido con motivo de su primer matrimonio: Ana y su hermana María Bolena formaban parte del séquito que había acompañado a María a Francia para su boda con el rey Luis XII.