El Plantel fue fundado originalmente como un normal, pues fue intención del gobierno liberal la formación de maestros laicos para fomentar la sustitución de la educación confesional, que era la única opción educacional secundaria hasta los finales del siglo XIX.

En aquella época, la educación religiosa marcaba el ritmo académico del país y como consecuencia de la revolución liberal el Ecuador adoptó una nueva constitución que convirtió al país en un estado laico, la institución abría paso a independizar la educación de las escuelas confesionales.

[2]​ De esta forma, el llamado Colegio Mejía fue siempre un centro de educación media, en sus inicios oficialmente mixto, pero luego se volvió exclusivamente masculino, característica que se mantuvo hasta el año 2011.

El centro educativo fue bautizado en honor a José Mejía Lequerica y en sus inicios funcionó en el antiguo edificio escolar de los Hermanos Cristianos, conocido como "El Beaterio", en la calle Benalcázar y Mejía, frente a la actual Plaza de Benalcázar.

Según relata Hugo Alemán, en su libro "Tránsito de generaciones" publicado en 1947 como un homenaje a los primeros 50 años del Instituto, los profesores buscaron en 1920 que una sociedad constructora, con sede en Italia, preparara los planos.

El zócalo es de piedra andesita, y el edificio tiene tres pisos, dispuesto con la fachada principal mirando hacia el oriente.

En 1935, el mencionado Plantel a recibió del Estado el terreno ubicado entre las calles Vargas, Matovelle, Venezuela y Ante, en donde antiguamente funcionaba la Escuela Modelo y el Reformatorio de Menores, pero en 1937, el Ministerio de Defensa logró que en ese lugar se construya un cuartel con todos sus servicios.

[5]​ En los años 50 del siglo XX, se construyó un edificio moderno, de estilo internacional, completando el conjunto hacia el occidente, sobre la calle Venezuela, conocido como "El Internado", por haber sido levantado con la intención de que el centro educativo albergara internos.

846 especímenes, que incluyen: 172 reptiles, 14 anfibios, 122 peces, 2.246 aves y 293 mamíferos[cita requerida].

En el segundo, se muestran dioramas que representan las diversas culturas originarias de las tres regiones geográficas del país.

En esta colección se halla, entre otros textos, el manuscrito original del médico quiteño Eugenio Espejo que trata sobre la viruela.

En 1987, tras el terremoto que afectó Quito, se la colocó en la planta baja, en el ala sur, donde funciona hasta la actualidad.

Varios de los egresados del "Patrón" Mejía han destacado como escritores, políticos, héroes, deportistas, educadores, científicos y periodistas en el Ecuador.