En noviembre de 1533, las tropas de Quizquiz, temiendo ser cercadas, abandonaron la ciudad y fueron perseguidas hasta Anta, donde presentaron batalla, pero fueron vencidas, huyendo su caudillo hacia Paruro.En septiembre, preparando un segundo cerco del Cuzco, Tiso Yupanqui, principal general de Manco Inca, condujo con éxito varios enfrentamientos contra los españoles.Luego emprendió la campaña contra Manco Inca, propinándole una severa derrota en Vitcos, localidad misteriosa que algunos investigadores, como Juan José Vega (1992), sospechan haya sido Machu Picchu.Almagro, dispuesto a defender por la fuerza los territorios que consideraba suyos, salió del Cuzco a enfrentarse con las tropas conducidas desde Lima por Hernando Pizarro, pero fue derrotado en Las Salinas el 6 de abril de 1538.Hubo todavía algunos hechos de armas importantes que estremecieron la región.Lograda la pacificación, el Cuzco adquirió gran importancia económica en toda el área andina.De este modo, Potosí u Huancavelica eran dos riquezas recíprocas y Cuzco era un puente obligado entre ambos, aunque también se usó la ruta Huancavelica-Chincha-Pisco-Arica-Potosí, en donde el tramo Pisco-Arica, se hacía por navegación marítima y las restantes a lomo de bestia.Respaldándolo desde Panamá, un tal Hernando de Contreras se proclamó «príncipe del Cuzco».La reforma del sistema de encomiendas tuvo excepciones notables en el Cuzco.El obispo Mollinedo igualmente edificó iglesias en Maras, Juliaca, Paucartambo, Ayaviri, Lampa y Mañaz.Aún hoy no se ha podido dilucidar qué enfermedad fue aquella.Ante tantos muertos, se habilitó un camposanto de una quebrada luego llamada Ayahuayco.La crueldad del sistema de la mita, de servicios personales obligatorios no remunerados y los abusos de corregidores y jueces, hicieron que en 1780 se levantara contra el poder español José Gabriel Condorcanqui, Túpac Amaru II, quien irradió su rebeldía indígena por gran parte del continente.La derrota de Túpac Amaru II no disminuyó las inquietudes libertarias en el Cuzco.En 1805, conspiraron para minar el poderío español Gabriel Aguilar, Manuel Ubalde y otros próceres.Unieron por primera vez contra el poder hispano a criollos e indígenas y organizaron una campaña militar en tres frentes: Huamanga, Arequipa y Alto Perú, con el brigadier Mateo Pumacahua como jefe militar revolucionario.El 21 de abril, en el Cuzco, fueron ejecutados Pumacahua y los principales líderes independentistas.En vísperas de la independencia, la intendencia del Cuzco, formada en 1872, comprendía los partidos o provincias de Cuzco, Abancay, Aymaraes, Calca-Lares, Urubamba, Cotabambas, Paruro, Chumbivilcas, Tinta (llamada originalmente Canas-Canchis), Quispicanchi y Paucartambo.
