En su primera pretemporada con River Plate[12] disputó algunos partidos de preparación frente a equipos salteños: Juventud Antoniana, Central Norte y Gimnasia y Tiro.
El 8 de septiembre jugaría un partido como local y marcaría su primer gol frente a Tigre anotando el segundo gol en la victoria de su equipo por 3-0 correspondiente a la sexta fecha del mismo torneo: el gol llegó después de que los defensores se hicieran un nudo y el balón rebotase hacia los pies del jugador, quien resolvió por debajo del travesaño con un potente disparo ascendente.
[18][19] Con la partida de Ramón Ángel Díaz y con la llegada del nuevo técnico Marcelo Gallardo al club para jugar la Copa Argentina, el Torneo de Transición y la Copa Sudamericana con lo cual el joven jugador tendría aún menos rodaje en 2014.
[22][23] Un dato curioso con el ingreso del juvenil River Plate quedaría con tres delanteros que salieron de las juveniles del club Lucas Boyé y Sebastián Driussi que ninguno supera los 20 años de edad.
De la mano de Marcelo Gallardo Simeone podría festejar su primer título internacional en su joven carrera la Copa Sudamericana 2014 en la cual aporto 2 goles para el logro.
En esa temporada Simeone tendría una buena actuación marcando 7 goles en 19 partidos siendo juntó a Mauricio Cuero los goleadores del equipo.
En el partido frente a Lanús, Silva sería expulsado y le darían 2 fechas de suspensión, quedando Simeone como titular.
Su primer doblete lo hizo el 27 de noviembre en la histórica victoria 3 a 1 contra la Juventus.
[32] En su segundo año, por el contrario, no ofreció el mismo rendimiento (6 goles en la liga),[31] consiguiendo la Fiorentina la permanencia en la Serie A sólo en la última jornada;[33] en la Copa Italia destacó por su doblete en la goleada por 7-1 infligida a la Roma en Florencia.
[39] Empezó bien la temporada siguiente (incluso marcando un doblete en la victoria por 2-3 ante el Torino;[40] sin embargo terminó con un total de 6 goles.
[50] Debutó con los azzurri el 28 de agosto siguiente, ante la Fiorentina, su antiguo equipo, sustituyendo a Victor Osimhen en el último cuarto de hora del partido (que terminó con un empate por 0-0).
Debido a sus buenas actuaciones también fue convocado para formar parte de la Sub-20 con tan solo 17 años.
[63][64] El 16 de enero en la segunda fecha del torneo para ratificar su gran nivel en el primer partido la Selección argentina sub-20 tendría un duro golpe al perder 0-1 contra la Selección de Paraguay Sub-20 que se coloca por el momento como puntero de grupo.
[67][68] El 7 de febrero de 2015 se corona campeón del Sudamericano Sub-20 siendo una pieza fundamental en el equipo y saliendo goleador del torneo con 9 tantos.
[71] El 24 de mayo el seleccionado jugaría el segundo amistoso, y último antes de viajar a Nueva Zelanda para disputar el Mundial, contra Tahití y esta vez la albiceleste se impondría por 4 a 1, con goles de Ángel Correa, Monteseirín, Simeone y Emiliano Buendía, mostrando buen manejo de la pelota y contundencia en ataque.
[75] Contra el segundo rival, Colombia, Simeone fue suplente, aunque entró a los 88 minutos en reemplazo de Nicolás Tagliafico, donde tuvo un duro choque con el portero cafetero, David Ospina.
Como parte de un recambio generacional, Simeone continuó siendo convocado por el entrenador interino, Lionel Scaloni, convirtiéndose en un jugador regular en los próximos encuentros que debía disputar la albiceleste.
En septiembre de 2020 es nuevamente convocado por Lionel Scaloni para la doble fecha eliminatoria frente a Ecuador y Bolivia.