Con el equipo «millonario», ganó una Copa Libertadores, una Supercopa y seis ligas.

Con este hito, superó su propio récord de 31 partidos invicto que había conseguido en 2014, en conjunto con Ramón Díaz.

[7]​ En 2015, según una clasificación de la IFFHS, fue elegido como el 5.º mejor entrenador del mundo con 33 puntos, solamente superado por Luis Enrique, Pep Guardiola, Massimiliano Allegri y Unai Emery.

También en 2015 recibió el Premio Toyota al mejor entrenador de la Copa Libertadores.

En 2019, según Club World Rankings alcanzó el primer puesto como mejor entrenador del mundo superando a Ernesto Valverde.

Gallardo tuvo otras dos etapas en el club «Millonario» las cuales fueron en 2003-06 y 2009-10 respectivamente.

En River se consagró campeón en múltiples ocasiones, sumando en total ocho títulos.

Gallardo se convirtió en la primera incorporación al plantel conducido por Leonardo Astrada.

El presidente del club expresó que su pase no solo pretendía considerarlo un referente futbolístico sino también un modelo a seguir para los más jóvenes futbolistas de la institución.

[23]​ Pocos días después de su retiro, Nacional anunció que el exfutbolista asumiría como nuevo director técnico del equipo, con Pablo Rodríguez como asistente y Marcelo Tulbovitz como preparador físico.

A pesar del éxito en el plano local, Nacional quedó eliminado de la Copa Sudamericana 2011 en segunda fase, y en la Copa Libertadores 2012 cayó eliminado en fase de grupos.

Los jugadores que solicitó para su primer semestre como entrenador del equipo fueron Julio Chiarini (Instituto), Leonardo Pisculichi (Argentinos Juniors), y la continuidad en el plantel de Carlos Sánchez (Puebla) y Rodrigo Mora (Universidad de Chile) que se encontraban a préstamo pero todavía ligados al club.

En su primer semestre disputó también, la Copa Sudamericana y el Campeonato de Primera División, Copa Argentina, pero quedó eliminado en los cuartos de final por penales frente a Rosario Central.

En la última fecha, para clasificar a la siguiente fase, River y Tigres debían ganar sus respectivos partidos.

[28]​ Más tarde, el partido se lo dio como ganado para River Plate.

En los cuartos de final, se enfrentaron a Cruzeiro, que los derrotó por 1:0 en el Estadio Monumental.

Durante la Copa América 2015, Gallardo contrató a seis jugadores: Milton Casco, Nicolás Bertolo, Luis González, Javier Saviola, Lucas Alario y Tabaré Viudez, estos dos últimos fueron de gran importancia en las semifinales de la Copa Libertadores, donde se enfrentaron a Guaraní.

Luego de la Copa América, se disputó la primera semifinal en el Monumental, donde River ganó por 2:0.

River goleó 3:0 al Gamba Osaka, y como el torneo es a partido único, ganó la copa.

[33]​ También se consagró en la Recopa Sudamericana 2016 venciendo a Santa Fe por 2:1, con goles de Sebastián Driussi y Lucas Alario.

[35]​ Previamente, había eliminado a Rivadavia, Estudiantes de San Luis, Arsenal, Unión y Gimnasia.

[36]​ Con este triunfo, el equipo de Gallardo consiguió clasificar a la Copa Libertadores.

[37]​ En la Copa Libertadores del año 2017, River quedó primero en su grupo tras ganar cuatro de sus seis partidos, aunque el último encuentro por la primera ronda lo perdió de local contra Independiente Medellín.

[46]​ El 14 de marzo el equipo de Marcelo Gallardo derrotó otra vez a Boca en este caso en una final por la Supercopa Argentina 2017, consagrándose así campeón frente a su eterno rival.

La ida en Avellaneda resultaría 0-0 y en el Monumental River se llevó la clasificación con victoria 3-1.

Además en este torneo el goleador fue Julián Álvarez, clave para la obtención del campeonato.

Se trató del equipo Riyadh Season; un combinado de jugadores entre los equipos árabes Al-Hilal y Al-Nassr enfrentando al francés Paris Saint-Germain en el Estadio Rey Fahd en la ciudad de Riad, Arabia Saudita.

En el Mundial de Francia pudo jugar en las victorias argentinas frente a Jamaica, Croacia e Inglaterra por penales.