Arrasada por entonces la provincia de Santa Fe por los ejércitos del General Manuel Oribe, Domingo Crespo abandona a su familia y huye hacia Corrientes, donde permanecerá un largo tiempo con los expatriados santafesinos.
Calmada la provincia y el país, relativamente, en los años posteriores, regresa a su ciudad natal durante el mandato del General Pascual Echagüe, ejerciendo algunas funciones públicas, esporádicamente, ya que su inclinación por esos entonces son las tareas agropecuarias.
Los diputados Domingo y Urbano Iriondo preparaban sigilosamente el alzamiento de Santa Fe, en contacto con su hermano Antonio Crespo, gobernador delegado en Entre Ríos.
A su pedido, Echagüe dejó en la ciudad el batallón Guardia de la Federación, al mando Ignacio Comas.
A las dos de la tarde, el Coronel Franocia y sus hombres, enviados por Urquiza para apoyar la rebelión, entraban en la ciudad entre los vítores del pueblo.
Iriondo convocó al pueblo de Santa Fe para que eligiera gobernador.
“Me congratulo -dice después el General Urquiza al nuevo gobernador- que la elección haya recaído en V.E.
Este, en plena tarea de organizar el Congreso, recibe en Santa Fe la noticia del alzamiento, y parte apresuradamente para Buenos Aires.
Esta vez no solo va de visita, sino que se aloja en la propia casa de Crespo, en donde, al día siguiente del banquete tiene lugar un gran baile en homenaje al huésped y a los invitados.
Ya casi en sus ochenta años interviene en las luchas políticas actuando como mediador en la revolución contra Nicasio Oroño, entre el gobierno y los rebeldes (1868).