Dolores y su hermana menor Helene actuaron por primera vez en el cine en los años 1909–1915, en papeles infantiles para la Vitagraph Studios.
Hicieron papeles secundarios en varias películas protagonizadas por su padre, que era un ídolo popular de la época.
El dentista desgraciadamente tras varios intentos de anestesiar a Costello con Cocaína no sirvieron de nada y fue tan doloroso que se tuvo que detener la extracción, días más tarde le hicieron una radiografía y descubrieron que la causa por la que no salía la muela al igual que cualquier otro diente era por qué la raíz estaba torcida y pegada a dos nervios, y si se extraía podría tener problemas de movimiento de mandíbula para toda su vida, a esto no hizo nada hasta un año después 1929, que sin ya soportar el dolor decidió quitarse esta muela ella misma con la ayuda de su esposo John Barrymore, en el garaje de su casa Dolores se sentó se soltó la muela superior derecha y John procedió a retirarla con unos alicates pequeños de mecánicos, siento un terrible dolor que fue seguido de varios gritos, que más tarde la misma Costello señaló en una entrevista "al menos nunca me volvió a doler tanto como me dolía tenerla ahí" En 1974, en una entrevista, se le preguntó por su última muela, el molar derecho inferior, y ella respondió que se lo quitó ella sola en el baño alrededor de 1936, debido a fuertes dolores causados por esta.
En 1929 coprotagonizó junto a George O'Brien Noah's Ark (El Arca de Noé), película dirigida por Michael Curtiz.
Costello ceceaba (algo que su nieta, Drew Barrymore, parece haber heredado), y tuvo dificultades para pasar al sonoro, pero tras dos años de educación vocal superó el problema.
Poco antes de su muerte, accedió a ser entrevistada para la serie documental Hollywood, en la que discutía sobre su carrera.
Falleció por un enfisema en Fallbrook, California, en 1979, y fue enterrada en el Cementerio Calgary de East Los Angeles.