Antes de la conquista española el territorio era poblado por diferentes etnias indígenas, específicamente: pipiles, lencas, mayas chortís, mayas pokomames, xincas, cacaoperas y chorotegas; estas etnias habitaban en tres entidades territoriales siendo el Señorío de Cuzcatlán el más importante y unificado de las tres entidades.

Estando a su vez dividida en tres entidades territoriales: Antes que la conquista iniciara, la población de la naciones indígenas se había reducido en gran medida debido a la epidemia de viruela que se inició en el actual México en 1520 y se propagó rápidamente por toda Mesoamérica, se considera que alrededor de 1/2 o 2/3 de la población falleció debido a está epidermia.

El cual acompañó al capitán Gil González de Ávila desde Panamá hasta la península de Nicoya, en donde Andrés Niño se separó y siguió navegando hacia el poniente.

Posteriormente descubrió la desembocadura del río Lempa y siguió navegando hasta el golfo de Tehuantepec en México.

Alvarado fue invitado por los cakchiqueles a entrar en su capital Iximche donde realizó una alianza pacífica con ellos; posteriormente les preguntó quienes eran sus enemigos, a lo que le respondieron los zutuhiles y los pipiles (el Memorial de Sololá menciona el término Panatacat que proviene del término cakchiquel pan que significa: lugar de, y del náhuat atacat, conformado por las palabras at 'agua' y takat 'hombre', y que significaría: habitantes de la costa marítima; el término parece referirse al área nahua principalmente a Cuzcatlán que era el principal señorío nahua al ser el más unificado y con más capacidad militar).

[10]​[7]​[8]​ Mientras aún estaba en Iximche, Alvarado obligó a los cakchiqueles que le entregaran una esclava de origen pipil (debido a que los cakchiqueles le decían que el territorio de Cuzcatlán estaba lleno de peligros) llamada Suchil, la cual le dijo que el territorio de Cuzcatlán era muy bueno, rico y poblado por lo cual la llevó como guía; después Alvarado fue a conquistar a los zutuhiles; y tras someter a Chiya (capital de los zutuhiles) y de recibir a sus provincias sometidas, regresó a Iximche en donde recibió a provincias de la costa pacífica que formaban parte del señorío de Atacat (cuya capital era la actual Escuintla, llamado por lo naciones nahuas ubicadas en el actual México como Isquintepeque; y denominada por los Cakchiqueles como Panacal, lugar de casas o como Panacaltepeque, lugar en el cerro) que llegaron a rendirse ante él y a su vez a mencionarle que Atacat les había ordenado que no se rindieran ante los españoles y que había otras provincias que querían rendirse pero que Atacat no les dejaba pasar; tras está visita Alvarado consulto a los señores de lo cakchiqueles (el Ahpo Tzotzil Cahi Imox y el Ahpo Xahil Beleheb Qat) si les parecía bien que fuese a conquistar Atacat a lo cual ellos accedieron, con ello partió a la conquista de Escuintla, y después a la conquista de los territorios xincas de Atiepar, Tacuilula, Taxisco, Nacendelan (hoy Nancinta) y Pasaco.

A su regreso Alvarado junto con Luis Marín (que dirigía un destacamento de Cortés que planeaba regresar por tierra y que se encontró con Alvarado en Choluteca; Marín era acompañado entre otros por Bernal Díaz del Castillo) cruzaron el río Lempa y posteriormente tuvieron un enfrentamiento con un pueblo lenca llamado Chaparrastique (ubicado probablemente en el departamento de Cabañas o en el noreste del departamento de San Vicente) donde murió un soldado llamado Nicuesa y fueron heridos tres indígenas auxiliares pero para no detenerse siguieron adelante al señorío de Cuzcatlán donde intentaron pacificar el territorio donde había estado la villa de San Salvador, sin éxito partieron hacia Guatemala.

Lo cual fue colocado al pie del peñón y provocó que los indígenas dejaran de tirar flechas.

Posteriormente un señor principal bajó del peñón para declarar la rendición y fue recibido por el soldado Miguel Díaz Peñacorba y posteriormente por Alvarado, luego otros indígenas bajaron, Alvarado intentó convencerlos de que descendieran del peñón pero no logró convencerlos, por lo cual decidió subir a la cima del peñón junto a un grupo de 6 españoles (entre los que estaba Peñacorba) aparentemente desarmados pero con sus armas ocultas para aceptar la rendición, Peñacorba fue el primero en subir al peñón siendo seguido por los demás subiendo uno a uno debido a lo dificultoso que era la subida y estando arriba fueron auxiliados por el resto del contingente y sacaron las armas y derrotaron a los indígenas de los cuales algunos fueron muertos por los españoles mientras que otros se despeñaron o cayeron del peñón debido al miedo; sucediendo lo anterior a principios de 1529.

El ejército de Chávez marchó contra el ejército indígena, mientras que un contingente dirigido por Juan Vásquez de Osuna logró saltar las fortificaciones de Copán y conquistarla pero Copán Galel y los combatientes sobrevivientes lograron escapar y refugiarse en Citalá.

[9]​[19]​ En 1532 la situación de las provincias chortís encomendadas a San Salvador variaba; en el caso de las poblaciones ubicadas en el actual territorio salvadoreño se ve de que por un lado las poblaciones de Chicongueza (actual Nueva Concepción), Texucla (actual Tejutla) y Chalchitepeque (actualmente extinta) eran las únicas provincias que estaban en paz mientras que Citalá no le servía a su encomendero.

[21]​ Originalmente se consideraba a la zona oriental salvadoreña como perteneciente a la provincia de Nicaragua, en los documentos nicaragüenses el área es denominada como Manalaca o Malalaca denominación que en ocasiones se ocupaba junto con la de Chorotega o Choluteca para diferenciar a la población y a la etnia Chorotega (del actual departamento hondureño de Choluteca) de la población y los chiapanecos de Acala en Chiapas que también son mencionados como Chorotega Acala; es de mencionar que el término Chorotega o Choluteca son étnicos y lingüísticos, mientras que Manalaca o Malalaca provienen del poton (siendo probablemente el verdadero nombre del señorío poton); en cambio, el nombre verdadero del señorío chorotega, que cubría el actual departamento hondureño de Choluteca), probablemente sería Nequepio (el cual era utilizado por los conquistadores de Nicaragua para erróneamente llamar así a Cuzcatlán) este es el único de los tres términos que proviene realmente del chorotega y no es un término étnico.

[9]​[8]​ El área al igual que todo el territorio salvadoreño, como se dijo anteriormente, fue descubierta por la expedición dirigida por el piloto mayor Andrés Niño en 1522, quien tras seperarse de Gil González Dávila, descubrió y le puso nombre al golfo de Fonseca y algunas islas; posteriormente descubrió la desembocadura del río Lempa y continuó navegando hasta el golfo de Tehuantepec.

[9]​[8]​ Miguel Díaz Peñacorba y un contingente de 12 españoles intentaron cruzar el río Lempa con un bote pero la resistencia lenca no les dejaba desembarcar ya que les tiraban piedras lo que hirió a varios y mató a unos pocos españoles, ante esto el soldado Miguel Díaz Peñacorba salto del bote y luchó contra el ejército lenca recibiendo varias heridas pero logró matar a un señor principal lo cual ayudó que el resto de españoles pudieron pasar al lado oriental del Lempa sin problemas y ganarán la batalla.

[9]​ En 1528, el gobernador y capitán general de Nicaragua Pedrarias Dávila había enviado a los pilotos Pedro Miguel y Pedro Corzo para que fijaran el límite con la gobernación de Guatemala, con ellos Pedrarias determinó que el río Lempa marcaba el límite entre las gobernaciones de Guatemala y Nicaragua; ese mismo año de 1528 Pedrarias logró que el gobernador de Honduras Diego López de Salcedo renunciara a favor suyo la pretensión que él y su gobernación tenían sobre la costa pacífica, específicamente la costa pacífica salvadoreña y sobre todo la zona oriental de El Salvador ya que (como se dijo anteriormente) había sido descubierto por Andrés Niño quien era piloto mayor en la expedición de Gil González Dávila, él cual fue gobernador y capitán general del golfo dulce (en la actual Honduras) y que probablemente transitó el territorio oriental salvadoreño en 1525 para encontrarse con Hernando de Soto.

Tras estos decidieron perseguirlo hasta que lo alcanzaron cerca de Quelepa o Moncagua pero Martín Estete y el capitán Salzeda se escaparon y volvieron a Nicaragua dejando a sus soldados; mientras las autoridades de Santiago de Guatemala exigierón al contingente de Este que se liberará al capitán Diego de Rojas y a todos los demás prisioneros tanto españoles como indígenas que había tomado de la provincia y sin problema alguno fueron liberados; tres días después Orduña dio licencia a los soldados de Estete para que ello decidieran si querían quedarse en la provincia, noventa soldados decidieron quedarse y el resto volvió a Nicaragua.

[3]​ Para 1532 todas las provincias encomendadas en el oriente salvadoreño estaban de guerra o no servían a su encomendero.

[28]​ En 1534 la villa fue despoblada debido a que sus habitantes se unieron a la expedición de Pedro de Alvarado hacia lo que hoy es Perú, mientras estaba Alvarado en el golfo de Fonseca (desde donde se embarcó hacia Perú) sucedió una sublevación en un peñol cercano (cuyo nombre no consta) el cual Alvarado tuvo que apaciguar, posteriormente siguió su camino a Perú.

[5]​ En 1535 el gobernador y capitán general Jorge de Alvarado envió una expedición al territorio Poton o Popocatepet para restablecer la villa de San Miguel.

En 1539 la revuelta de Lémpira fue sofocada en Honduras pero aún los guerreros potones o lencas salvadoreñas mantuvieron la lucha contra los españoles durante un tiempo más hasta alrededor de 1540 o 1541 cuando los indígenas alzados en esos peñones fueron derrotados.