Fue fundado en 1401[1] por don Diego de Anaya, como colegio mayor adscrito a la Universidad de Salamanca y fue el modelo para los otros cinco colegios clásicos de España y para otros en la América española.
El mismo Anaya redactó en 1405 sus primeros estatutos.
Si al principio era una fundación para permitir el estudio de mozos inteligentes y pobres en recursos, pagando sus estudios mediante una beca, el prestigio que daba haber estudiado en este u otro de los Colegios mayores de Salamanca, hizo que hacia finales del siglo XVI, sus plazas fueran ocupadas por hijos de familias nobles o acomodadas, lo que rebajó notablemente el nivel de los estudios.
Para los estudiantes modestos, a menudo criados de los nobles, se construyó una hospedería anexa.
Sus elementos más llamativos son la fachada y la escalera imperial del interior del palacio, donde además hay un interesante busto de Miguel de Unamuno, hecho por Victorio Macho en 1930.