El obispo quería crear una universidad en su ciudad, Cuenca, pero el cardenal Cisneros, que estaba creando la Universidad de Alcalá de Henares, lo convenció de que no debía de haber dos universidades tan próximas.
Probablemente ofendido, el obispo decidió enviar a los estudiantes conquenses a la universidad salmantina.
Tenía la misma advocación que el colegio del arzobispo Fonseca, es decir, Colegio Mayor de Santiago el Zebedeo,[1] por lo que para distinguirlos, ambos la perdieron, quedando este como colegio de Cuenca y el otro como del arzobispo o de Fonseca.
El edificio se construyó en el siglo XVI y fue destruido hacia 1810 por los franceses, al igual que muchos edificios universitarios y religiosos, para construir las defensas de Salamanca ante la amenaza del ejército aliado, mandado por lord Wellington.
La capilla del Colegio fue realizada en 1697 por José Benito Churriguera.