Las bajas en ambos bandos fueron aún mucho más altas por enfermedades que por las batallas: a las pésimas condiciones sanitarias y alimenticias se les sumó una epidemia de cólera.

Las operaciones estuvieron detenidas desde septiembre del 1866 hasta julio de 1867, cuando se reiniciaron con una ofensiva aliada.

A mediados del año siguiente, sin embargo, se habían producido pocos avances cuando las fortificaciones fueron superadas por la escuadra brasileña.

Ante esta novedad, las fuerzas paraguayas instalaron una nueva línea defensiva, mucho más cerca de Asunción, abandonando el «Cuadrilátero».

Hasta entonces, el Paraguay había logrado con grandes esfuerzos sostener su sistema autónomo de gobierno que sostenía un crecimiento y un desarrollo económicos autónomos, que se apoyaba en un proteccionismo económico muy acentuado.

[5]​ También había logrado sostener sus pretensiones a territorios cercanos, que le eran disputados por el Brasil y la Argentina.

Antes de iniciar la invasión, la escuadra de guerra brasileña, apoyada sólo parcialmente por la Armada Argentina, exploró las costas enemigas a corta distancia del punto denominado «Tres Bocas», es decir, la confluencia del río Paraguay con el Paraná.

A lo largo de la guerra, Osório se destacaría por su arrojo y valentía personales, encabezando los ataques frontales.

Con excepción de algunos combates sin importancia en el Mato Grosso, todas las batallas del período ocurrieron en ese estrecho territorio.

2]​ Los tres fuertes contaban con abundante artillería defensiva y baterías sobre el río, para evitar que los buques enemigos cruzaran frente a ellos.

Además el río había sido cruzado por una triple cadena de hierro muy gruesa, apoyada en una hilera de pequeñas embarcaciones, que obligaría a los buques enemigos a detenerse bajo fuego enemigo durante horas para cortar la cadena.

El plan podría haber tenido éxito en condiciones de superioridad numérica, pero el jefe paraguayo destinó a la operación poco más de la mitad que las fuerzas aliadas que debían enfrentar.

No obstante, es sabido que copias de este "tratado secreto" ya circulaban por Europa por aquel entonces.

La poderosa flota brasileña al mando del marqués de Tamandaré se había comprometido a "descangalhar" con su artillería desde el río Paraguay las fortificaciones paraguayas, pero el bombardeo se realizó muy ineficazmente.

Las tropas argentinas y brasileñas, creyendo ya desmantelada la artillería paraguaya, avanzaron resuelta y casi desprevenidamente a campo traviesa, siendo prácticamente barridas por esa misma artillería a la que consideraban desbaratada.[22]​[n.

La población civil paraguaya, que hasta entonces no había sufrido daños directos por la guerra, resultó terriblemente afectada por la peste.

En los primeros meses de ese año, las fuerzas brasileñas intentaron invadir territorio paraguayo desde el Mato Grosso, que sólo había sido reconquistado en parte.

Las epidemias y la efectiva acción de la caballería paraguaya hicieron fracasar el intento.

[13]​ Mientras Mitre asumía nuevamente el mando, una escuadra brasileña superó los cañones de Curupayty, pero quedó anclada entre esta fortaleza y la de Humaitá durante seis meses, obligando a construir una línea férrea por el Chaco para aprovisionarla.

No obstante, las fuerzas brasileñas lograron tomar Tahy el 2 de noviembre, aislando a Humaitá por tierra.

El mando supremo quedó en manos de Caxias, que pudo llevar adelante su estrategia sin problemas.

[30]​ Las fortalezas habían perdido su razón de ser: Curupaytí fue evacuada por sus defensores y López evacuó Humaitá a través del Chaco, estableciéndose en San Fernando, poco al norte del río Tebicuary.

Debido al avance naval brasileño, el presidente López renunció a defender la línea del río Tebicuary, instalando un frente defensivo mucho más cerca de Asunción, sobre el arroyo Piquisiry.

Las tropas brasileñas esquivaron las defensas de Angostura por el Chaco, y atacaron las posiciones enemigas por la retaguardia.

Los brasileños instalaron en la capital un gobierno títere, mientras López se retiraba progresivamente hacia el interior.