Desarrolló una importante actividad comercial y bancaria tanto en Florencia como ante la Santa Sede y en el sur de Francia, donde tenía intereses comerciales.
Su padre murió prematuramente al inicio de su carrera política en 1368.
En 1385 Guadagni se casó con Bartolomea di Gregorio Cardinali, que fallecería en 1394.
La carrera política de Guadagni fue brillante y rápida.
Los Albizzi permitieron que Guadagni y su hermano Vieri asumieran innumerables cargos en el gobierno de Florencia, y que desarrollaran una intensa labor diplomática en una época especialmente difícil para Florencia, por cuanto se hallaba sumida en una serie de costosas guerras contra los Visconti de Milán.
Durante el viaje, sin embargo, cuando cruzaba Borgoña, los dos embajadores fueron encarcelados por el Duque de Borgoña, Juan sin miedo, que era aliado de Pisa.
En febrero de 1410 fue enviado, junto con Giovanni Serristori, a Bolonia, donde se reunió con el Papa Alejandro V, para ayudarlo a retomar Roma.
En el ínterin murió Ladislao I, con lo que Guadagni negoció una tregua entre el Papa y la nueva reina de Nápoles, Juana II de Nápoles.
Se detuvo entre otros lugares en Mantua, donde estuvo hasta julio para reunir las tropas al servicio de Florencia y la Toscana.
Aunque Florencia repuso la soldada, Guadagni fue condenado a pagarla, con lo que contrajo deudas con la Signoria.
En 1430 fue enviado como embajador ante el Papa Martín V, para exponer las razones que llevaron a la decisión de Florencia para declarar la guerra a Lucca.
Se creó un bailía, un consejo con poderes especiales, que decretó que los Medici habían de ser desterrados a Padua durante cinco años.
Se dice que cayó súbitamente muerto, quizás envenenado.
Entre los numerosos préstamos concedidos por Guadagni figuran grandes sumas prestadas al antipapa Juan XXIII y al conde de Provenza, Louis III de Nápoles.
Desde octubre de 2016 Bernardo es interpretado por el actor Brian Cox en la miniserie Medici: Masters of Florence.