Ese mismo año Carlos V abdicó y repartió sus posesiones entre su único hijo, Felipe II, y su hermano Fernando I del Sacro Imperio Romano Germánico quien pasaba a ser el nuevo emperador del Sacro Imperio además de heredar los territorios de centro Europa.

En 1555 había sido elegido como Papa Gian Pietro Carafa, quien adoptó el nombre de Pablo IV.

Felipe II reaccionó enviado al Duque de Alba a invadir los Estados Pontificios.

El duque de Alba encontró escasa oposición en las tierras pontificias tomando varias plazas.

[2]​ Las tropas españolas se replegaron perdiéndose Ostia y Anagni hasta retroceder al Reino de Nápoles.

Guisa viéndose que se encontraría en inferioridad numérica si el Duque de Alba llegaba hasta ellos, decide evacuar su ejército.