Su hijo Octavio Farnesio, vio confirmada la posesión de Parma por el nuevo pontífice Julio III en marzo de 1550,[10]​ y el duque temiendo la reacción del Emperador se alió con Francia reiniciándose otra nueva guerra en Italia.

[11]​ En el ámbito continental, Enrique II se alió con los príncipes protestantes alemanes en el Tratado de Chambord en 1552.

En Italia, las tropas francesas se movieron a Piamonte, mientras las imperiales hacían lo mismo en Milán.

[15]​ Entretanto, el emperador cedió los territorios italianos en su hijo el príncipe Felipe de España: en 1554 le cedió Nápoles y Milán, y le nombró vicario imperial en Siena,[16]​ y en 1556 le cedió los reinos castellanos, aragoneses y el de Sicilia,[17]​ así como el vicariato general sobre Italia,[18]​ que le otorgaba la autoridad perpetua sobre los territorios del Sacro Imperio en Italia, pero por consejo de Granvela se mantuvo en secreto.

[19]​ El nuevo papa Paulo IV entró en tratos con Francia garantizando la investidura de Nápoles y Milán a los hijos segundones del rey de Francia y así sacudirse la preponderancia española.