Durante su estancia napolitana conoció a filósofos como Bernardino Telesio y Bernardo Tasso.
En 1557 sostuvo un dura polémica con Lodovico Castelvetro, que había criticado su canción Venite all'ombra de' sombra de' gran gigli d'oro; Caro fingió durante un tiempo no darse por aludido, pero, tras haber sido desafiado abiertamente, hizo imprimir una mordaz apología de su obra.
Castelvetro buscaba el enfrentamiento hasta tal punto que le ofreció a Benedetto Varchi pagar los gastos de imprenta.
El eco de esta polémica en sentido alegórico y estilístico llegaría hasta algunos sonetos del joven Leopardi.
Sus Cartas familiares (Lettere famigliari), conformadas por casi ochocientas cartas, ofrecen un material documental de primer orden así como una importante fuente de informaciones sobre la cultura renacentista.