El matrimonio tuvo además otros cuatro hijos: Octavio, sucesor en los estados de su casa, Ranuccio, que también llegaría a cardenal, Victoria, que sería duquesa de Urbino por su boda con Guidobaldo II della Rovere, y Horacio, que casó con la princesa Diana de Francia.

Paralelamente, bajo la tutela de su abuelo Paulo III y del secretario Marcello Cervini y asistido entre otros por Niccolò Ardinghelli, Girolamo Dandini y Bernardino Maffei, comenzó su carrera en asuntos de estado: en 1538 desempeñaba una misión diplomática encaminada a conseguir una alianza entre Venecia, el Sacro Imperio Romano Germánico y la Santa Sede contra los turcos que amenazaban el Mediterráneo, y acompañaba al Papa en su viaje a Niza para conseguir la paz entre Carlos V y Francisco I de Francia, enfrentados en la guerra italiana de 1536-1538; al año siguiente viajaba a Toledo (España) para expresar sus condolencias por la muerte de la emperatriz Isabel y proponer infructuosamente el matrimonio del viudo Carlos V con la princesa Margarita de Francia, en un intento de rebajar la tensión franco-imperial, y en los años siguientes oficiaba como legado ante el rey de Francia en París y ante el emperador en Flandes en el contexto de la guerra del 42, organizaba el viaje de Gasparo Contarini y Tommaso Campeggi a la Dieta de Ratisbona y la apertura del Concilio de Trento, intervenía en el mismo, intentaba un acercamiento entre el papa y el emperador para aliarse juntos contra los luteranos, y supervisaba la formación del ejército pontificio que bajo el mando de su hermano Octavio debería intervenir en la guerra de Esmalcalda, y cuya participación en el conflicto resultó un fracaso.

[9]​[10]​[6]​ Entre los trabajos de Farnesio destacan la construcción o restauración de: la Iglesia de Jesús en Roma, Caprarola, el palacio Farnesio cerca del Lago Bracciano, los Jardines Farnesio y el monasterio Tre Fontane.

También adquirió la Villa Farnesina construida originalmente para Agostino Chigi.

De su relación con una mujer desconocida, el cardenal tuvo en 1556 una hija llamada Clelia, casada en primeras nupcias con Gian Giorgio Caesarini y en segundas con Marco Pio di Savoia.