El ácido shikímico , más comúnmente conocido como shikimato en su forma aniónica , es un ciclohexeno , un ciclitol y un ácido ciclohexanocarboxílico . Es un metabolito bioquímico importante en plantas y microorganismos. Su nombre proviene de la flor japonesa shikimi (シキミ, el anís estrellado japonés , Illicium anisatum ), de la que fue aislado por primera vez en 1885 por Johan Fredrik Eykman . [1] El esclarecimiento de su estructura se realizó casi 50 años después. [2]
Fosfoenolpiruvato y eritrosa-4-fosfato se condensan para formar 3-desoxi -D -arabinoheptulosonato-7-fosfato (DAHP), en una reacción catalizada por la enzima DAHP sintasa . Luego, DAHP se transforma en 3-deshidroquinato (DHQ), en una reacción catalizada por la DHQ sintasa . Aunque esta reacción requiere nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) como cofactor, el mecanismo enzimático la regenera, lo que resulta en el uso neto de no NAD.
El DHQ se deshidrata a ácido 3-deshidroshikímico mediante la enzima 3-deshidroquinato deshidratasa , que se reduce a ácido shikímico mediante la enzima shikimato deshidrogenasa , que utiliza nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) como cofactor.
La vía del shikimato es una ruta metabólica de siete pasos utilizada por bacterias , hongos , algas , parásitos y plantas para la biosíntesis de aminoácidos aromáticos ( fenilalanina , tirosina y triptófano ). Esta vía no se encuentra en los animales; por lo tanto, la fenilalanina y el triptófano representan aminoácidos esenciales que deben obtenerse de la dieta del animal (los animales pueden sintetizar tirosina a partir de fenilalanina y, por lo tanto, no es un aminoácido esencial excepto para los individuos que no pueden hidroxilar la fenilalanina a tirosina ).
Las siete enzimas implicadas en la vía del shikimato son DAHP sintasa , 3-deshidroquinato sintasa , 3-deshidroquinato deshidratasa , shikimato deshidrogenasa , shikimato quinasa , EPSP sintasa y corismato sintasa . La vía comienza con dos sustratos , fosfoenol piruvato y eritrosa-4-fosfato y termina con corismato , un sustrato para los tres aminoácidos aromáticos. La quinta enzima implicada es la shikimato quinasa , una enzima que cataliza la fosforilación del shikimato dependiente de ATP para formar shikimato 3-fosfato (como se muestra en la figura siguiente). [3] Luego, el shikimato 3-fosfato se acopla con fosfoenol piruvato para dar 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato a través de la enzima 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP) sintasa .
Luego, el 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato se transforma en corismato mediante una corismato sintasa .
Luego, el ácido prefénico se sintetiza mediante una reordenación de Claisen del corismato por la corismato mutasa . [4] [5]
El prefenato se descarboxila oxidativamente con retención del grupo hidroxilo para dar p -hidroxifenilpiruvato, que se transamina utilizando glutamato como fuente de nitrógeno para dar tirosina y α-cetoglutarato .
La fenilalanina y la tirosina son los precursores utilizados en la biosíntesis de fenilpropanoides . Los fenilpropanoides se utilizan luego para producir flavonoides , cumarinas , taninos y lignina . La primera enzima involucrada es la fenilalanina amonio-liasa (PAL) que convierte la L - fenilalanina en ácido transcinámico y amoníaco .
El ácido gálico se forma a partir de 3-deshidroshikimato por la acción de la enzima shikimato deshidrogenasa para producir 3,5-dideshidroshikimato . Este último compuesto se reorganiza espontáneamente en ácido gálico. [6]
El ácido shikímico es un precursor de:
Los aminoácidos similares a las micosporinas son pequeños metabolitos secundarios producidos por organismos que viven en ambientes con grandes volúmenes de luz solar, generalmente ambientes marinos.
En la industria farmacéutica, el ácido shikímico del anís estrellado chino ( Illicium verum ) se utiliza como material base para la producción de oseltamivir ( Tamiflu ). Aunque el ácido shikímico está presente en la mayoría de los organismos autótrofos , es un intermediario biosintético y, en general, se encuentra en concentraciones muy bajas. La escasez de oseltamivir en 2005 se atribuye al bajo rendimiento de aislamiento del ácido shikímico del anís estrellado chino. El ácido shikímico también se puede extraer de las semillas del fruto del liquidámbar ( Liquidambar styraciflua ), [2] que abunda en América del Norte, con rendimientos de alrededor del 1,5%. Por ejemplo, se necesitan 4 kg (8,8 libras) de semillas de liquidámbar para catorce paquetes de Tamiflu. En comparación, se ha informado que el anís estrellado produce entre un 3% y un 7% de ácido shikímico. Recientemente se han mejorado las vías biosintéticas en E. coli para permitir que el organismo acumule suficiente material para utilizarlo comercialmente. [7] [8] [9] Un estudio de 2010 publicado por la Universidad de Maine demostró que el ácido shikímico también se puede extraer fácilmente de las agujas de varias especies de pinos . [10]
Los grupos protectores se utilizan más comúnmente en trabajos de laboratorio a pequeña escala y desarrollo inicial que en procesos de producción industrial porque su uso agrega pasos adicionales y costos de materiales al proceso. Sin embargo, la disponibilidad de un componente quiral barato puede superar estos costos adicionales, por ejemplo, el ácido shikímico para el oseltamivir .
El ácido aminoshikímico también es una alternativa al ácido shikímico como material de partida para la síntesis de oseltamivir.
El shikimato se puede utilizar para sintetizar ácido (6 S ) -6-fluoroshikímico , [11] un antibiótico que inhibe la vía biosintética aromática. [12] Más específicamente, el glifosato inhibe la enzima 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato sintasa (EPSPS). Los cultivos genéticamente modificados "Roundup Ready" superan esa inhibición. [13]
Ocurre en las hojas de los helechos arbóreos, una especialidad llamada fiddlehead (hojas enrolladas de un helecho arborescente joven del orden Cyatheales , cosechado para su uso como verdura). Estas hojas son comestibles, pero se pueden tostar para eliminar el ácido shikímico. [14]
El ácido shikímico es también la parte glucósida de algunos taninos hidrolizables . El ácido es altamente soluble en agua e insoluble en solventes no polares, y es por eso que el ácido shikímico es activo solo contra bacterias Gram-positivas , debido a la impermeabilidad de la membrana celular externa de las Gram-negativas . [15]