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Sobredosis de opioides

Una sobredosis de opioides es una toxicidad debida al consumo excesivo de opioides , como morfina , codeína , heroína , fentanilo , tramadol y metadona . [3] [5] Esta patología prevenible puede ser fatal si conduce a una depresión respiratoria , una condición letal que puede causar hipoxia por respiración lenta y superficial. [3] Otros síntomas incluyen pupilas pequeñas [nota 1] e inconsciencia ; sin embargo, su aparición puede depender del método de ingestión, la dosis y los factores de riesgo individuales. [6] Aunque hubo más de 110.000 muertes en 2017 debido a los opioides, las personas que sobrevivieron también enfrentaron complicaciones adversas, incluido daño cerebral permanente . [7] [8]

Las sobredosis de opioides se diagnostican en función de los síntomas y el examen. [3] Los factores de riesgo de sobredosis de opioides incluyen altos niveles de dependencia de opioides , uso de opioides mediante inyección, uso de opioides en dosis altas, tener un trastorno mental o tener predisposición a uno, y uso de opioides en combinación con otras sustancias, como alcohol , benzodiazepinas o cocaína . [1] [9] [2] La dependencia de opioides recetados puede ocurrir por su uso para tratar el dolor crónico en individuos. [1] Además, si sigue un período de desintoxicación , que permite que el nivel de tolerancia disminuya, el riesgo de sobredosis al volver al uso es alto. [1]

El tratamiento inicial de una sobredosis consiste en apoyar la respiración de la persona y proporcionar oxígeno para reducir el riesgo de hipoxia . [10] Luego se recomienda la naloxona a quienes no pueden revertir los efectos del opioide mediante la respiración. [10] [3] La administración de naloxona por vía nasal o como inyección en un músculo ha demostrado ser igualmente eficaz. [11] Otros esfuerzos para prevenir las muertes por sobredosis incluyen aumentar el acceso a la naloxona y el tratamiento de la dependencia de opioides . [1] [12]

El consumo de drogas contribuye a 500.000 muertes en todo el mundo, y la sobredosis de opioides resultó en aproximadamente 115.000 de estas muertes en 2018. [1] Esto es un aumento de 18.000 muertes en 1990. [13] [14] En 2018, aproximadamente 269 millones de personas habían consumido drogas al menos una vez, 58 millones de las cuales consumieron opioides. [1] Los trastornos por consumo de drogas han afectado a alrededor de 35,6 millones de personas en todo el mundo en 2018. [1] La OMS estima que el 70% de las muertes debido al consumo de drogas están relacionadas con opioides, y el 30% se debe a sobredosis. [1] Se cree que la epidemia de opioides ha sido causada en parte por las garantías de que los opioides recetados eran seguros, por parte de la industria farmacéutica en la década de 1990. [15] Esto condujo a una confianza injustificada y una fuerte dependencia posterior de los opioides. [15] Aunque existen intervenciones de tratamiento que pueden reducir eficazmente el riesgo de sobredosis en personas con dependencia de opioides, menos del 10% de los individuos afectados las reciben. [1]

Signos y síntomas

Los síntomas y signos de una sobredosis de opiáceos pueden denominarse " tríada del síndrome tóxico opioide ": disminución del nivel de conciencia, pupilas contraídas y depresión respiratoria . Otros síntomas incluyen convulsiones y espasmos musculares . A veces, una sobredosis de opiáceos puede provocar una disminución del nivel de conciencia tal que la persona no se despierta.

Pupilas puntiformes o miosis causadas por opioides

Debido a su efecto sobre la parte del cerebro que regula la respiración, los opioides pueden causar respiración muy lenta o detenida, durante las sobredosis, lo que lleva a la hipoxia [16] o la muerte si no se trata. [1] La hipoxia generalmente es causada por depresión respiratoria. [17] [18] El cerebro utiliza oxígeno para regular la homeostasis del cuerpo. En estudios con animales, se encontró que los opioides actúan sobre regiones específicas del sistema nervioso central asociadas con la regulación respiratoria, incluyendo el bulbo raquídeo y la protuberancia . [18] Durante la hipoxia cerebral, hay una falta de suministro de oxígeno suficiente al cerebro. [17] La ​​falta prolongada de oxigenación por depresión respiratoria puede llevar a daño perjudicial al cerebro y la médula espinal y puede dejar a la persona incapaz de caminar o funcionar normalmente, incluso si se administra tratamiento con naloxona. [17]

El alcohol también causa depresión respiratoria y, por lo tanto, cuando se toma con opioides puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria y muerte. [1]

En los niños pequeños, la sobredosis de opioides puede no ser evidente de inmediato. Esto se debe a las diferencias en la absorción, distribución y metabolismo entre los niños pequeños y los adultos, y a la mayor cantidad de opioides ingeridos por kilogramo de peso corporal. [3]

Causas

Fentanilo . 2 mg (polvo blanco a la derecha) es una dosis letal para la mayoría de las personas. [19] Un centavo estadounidense mide 19 mm (0,75 pulgadas) de ancho.

Los factores de riesgo de sobredosis de opioides incluyen la dependencia de opioides , la inyección de opioides, el uso de altas dosis de opioides y el uso junto con alcohol , benzodiazepinas o cocaína . [1] [2] El riesgo es particularmente alto después de la desintoxicación . [1] La dependencia de opioides recetados puede ocurrir por su uso para tratar el dolor crónico . [1] En niños pequeños, una sobredosis generalmente se debe a opioides que están destinados a sus padres, hermanos mayores o abuelos. [20] En madres que toman codeína durante la lactancia, se han producido sobredosis de opioides en su bebé. [21] Por lo tanto, no se recomienda la codeína en mujeres que están amamantando. [21]

Co-ingestión

Las sobredosis de opioides a menudo se asocian con el uso de benzodiazepinas , tranquilizantes (p. ej., xilacina ) o alcohol . [22] [23] Otros depresores del sistema nervioso central, relajantes musculares, analgésicos, anticonvulsivos, ansiolíticos , fármacos de tratamiento de variedad psicoactiva o epiléptica o cualquier otro fármaco similar con su función activa destinada a calmar o mitigar la señalización neuronal ( barbitúricos , etc.) pueden causar además un empeoramiento de la condición con menos probabilidad de recuperación acumulativa con cada fármaco añadido. Esto incluye fármacos menos inmediatamente clasificados como ralentizadores del metabolismo, como los GABAérgicos como el GHB o los antagonistas glutamatérgicos como el PCP o la ketamina .

Factores de riesgo

La disfunción de órganos terminales (enfermedad hepática) que puede conducir a una disminución del aclaramiento del fármaco es un factor de riesgo de sobredosis de opioides. [24] Otros factores de riesgo de sobredosis de opioides incluyen trastornos respiratorios del sueño como apnea del sueño , enfermedades pulmonares (como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica ) que pueden reducir la ventilación y el uso concomitante de medicamentos sedantes como benzodiazepinas, gabapentinoides , relajantes musculares y otros depresores del sistema nervioso central. [24] El uso de benzodiazepinas con opioides aumenta el riesgo de muerte por sobredosis en cuatro veces, mientras que el uso concomitante con gabapentinoides como gabapentina o pregabalina aumenta el riesgo de muerte por sobredosis en casi el doble. [24]

Las dosis más altas de opioides recetados, así como las formulaciones de acción prolongada, se asocian con un mayor riesgo de sobredosis. [24] En aquellos que reciben tratamiento con opioides a largo plazo para el dolor crónico, los equivalentes diarios de morfina mayores a 200 mg se asociaron con muerte por causas relacionadas con opioides (incluida la sobredosis) en el 3,8 % de los hombres y el 2,2 % de las mujeres. [24]

Trastornos metabólicos

Los opioides se metabolizan principalmente en el hígado , antes de excretarse a través de la orina. Los opioides se metabolizan mediante metabolismo de fase 1 y/o fase 2 , que puede conducir a la activación o inhibición de estos fármacos. [25] [3] El metabolismo de fase 1 es la vía CYP que consta de diferentes citocromos P450 , un conjunto de enzimas que catalizan reacciones de hidrólisis , reducción y oxidación , para crear un metabolito activo . [26] Por el contrario, el metabolismo de fase 2 hace que los opioides experimenten conjugación, con poca o ninguna interacción con la vía CYP. [26] Los opioides experimentan metabolismo de fase 1 y fase 2 hasta que son lo suficientemente hidrófilos para ser excretados por los riñones . [25]

Existen diversos factores que influyen en la forma en que se metaboliza un opioide. En el metabolismo de fase 1, la familia CYP tiene varios polimorfismos , que pueden explicar la diferencia en las respuestas terapéuticas dentro de cada individuo. [27] Esta diversificación hace que los opioides se modifiquen a diferentes velocidades, lo que puede hacer que el fármaco permanezca en el torrente sanguíneo durante un período de tiempo más largo o más corto. [27] Por lo tanto, estos polimorfismos controlan la tolerancia a los opioides y facilitan la sobredosis .

Salud mental

La evidencia sugiere que la salud mental puede ser un facilitador significativo para el abuso de opioides. [28] Dado que los opioides se prescriben para el manejo del dolor, se ha demostrado que los trastornos de salud mental, como la depresión , aumentan el uso de opioides cuando se tratan afecciones asociadas con el dolor crónico . [28] La evidencia ha demostrado que las personas con trastornos del estado de ánimo y de ansiedad tienen una mayor probabilidad de que se les receten opioides y continúen usándolos durante períodos prolongados de tiempo, lo que aumenta la probabilidad de dependencia . [29] Como tal, las personas afectadas tienen casi el doble de riesgo de usar opioides para aliviar el dolor a largo plazo. [29] Además, se ha demostrado que los problemas de salud mental asociados con el trauma, la depresión económica, los entornos sociales propicios para el abuso de sustancias y las conductas de riesgo aumentan el uso indebido de opioides. [30] Además, los problemas de salud mental asociados con la enfermedad cardiovascular , los trastornos del sueño y el VIH pueden causar dependencia de opioides y sobredosis posterior. [31] En particular, se pueden observar comportamientos cíclicos entre la enfermedad mental y el abuso de opioides donde las personas con diagnósticos de salud mental se involucran en el uso de opioides, lo que perpetúa aún más los problemas de salud mental y el aumento del uso de drogas. [31]

Mecanismo

Receptor opioide mu (un GPCR )

Los opioides se unen a los receptores opioides neuronales para provocar efectos analgésicos , sedantes y eufóricos . [16] Los opioides funcionan estimulando receptores específicos acoplados a proteína G distribuidos por todo el cuerpo, incluidos el cerebro, la piel y la médula espinal. [16] Tres de los principales receptores opioides son mu, kappa, delta y nocicepción, cada uno de los cuales desempeña un papel en la provocación de los efectos asociados con los opioides. [32] Una sobredosis de opioides es resultado de la sobreactivación de estos receptores, lo que puede causar daño cerebral permanente por hipoxia cerebral o neurotoxicidad . [33] [7]

Los receptores mu tienen un efecto analgésico en el cerebro y se encuentran en varias partes del sistema nervioso, incluida la corteza cerebral y el tálamo . [16] Se pueden encontrar en el núcleo accumbens , el centro de placer del cerebro, así como en la amígdala . [16] Los receptores kappa , en el hipotálamo , producen un efecto analgésico similar . Se unen a las dinorfinas para estimular los efectos anti-recompensa ( disforia ) y otros efectos negativos de la abstinencia. Mientras que los receptores mu son la fuente de la adicción, los receptores kappa contribuyen al abuso continuo. Generan disforia en respuesta al aumento de los niveles de estrés a través del factor liberador de corticotropina (CRF) . [16] Esto aumenta los cambios erráticos en el estado de ánimo durante el período de abstinencia y puede provocar una recaída. [16] Se ha demostrado que los receptores delta , que se encuentran en los ganglios basales del sistema límbico , reducen la ansiedad al unirse con las encefalinas , aunque esto requiere más investigación. [16] La incorporación más reciente a estos receptores son los receptores opioides de nocicepción . Aunque se ha determinado que son receptores de ciertos ligandos de los opioides, su papel aún no se ha comprendido por completo. [34]

Cuando se ingieren opioides, el ligando se une a estos receptores constitutivamente activos para reducir la actividad neuronal . [32] Esto se logra inhibiendo la adenilil ciclasa y el AMP cíclico , que son necesarios para la comunicación dentro del sistema nervioso central . [32] Hay investigaciones que indican que los opioides reducen el dolor al interrumpir los canales iónicos y la fusión de vesículas . [32]

La exposición prolongada a los opioides puede provocar que estos receptores se internalicen, lo que conduce a una mayor tolerancia y un mayor consumo de opioides. [17]

Prevención

Las sobredosis de opioides a menudo se pueden prevenir. [35] [36] Los protocolos claros para el personal de los departamentos de emergencia y los centros de atención de urgencia pueden reducir las prescripciones de opioides para las personas que se presentan en estos entornos que tienen conductas de búsqueda de drogas o que tienen antecedentes de abuso de sustancias. [37] Las conductas de búsqueda de drogas incluyen, entre otras, la obsesión o la impaciencia cuando se trata de obtener medicamentos, la búsqueda de múltiples medicamentos complementarios para el dolor y la presentación fisiológica inconsistente. [38] Un programa de monitoreo de prescripciones puede ayudar a determinar si una persona está recibiendo dosis altas de opioides o combinaciones de medicamentos como benzodiazepinas y opioides que lo ponen en alto riesgo. [39] Una cantidad limitada de evidencia sugiere que la terapia con opioides con formulaciones de liberación prolongada o de acción prolongada puede aumentar el riesgo de una sobredosis involuntaria en comparación con agentes de acción más corta. [40] Se recomienda realizar pruebas de detección sistemáticas utilizando herramientas como la CAGE-AID y la Prueba de detección del abuso de drogas (DAST-10) en adultos y la CRAFFT en personas de 14 a 18 años. [35] El índice de riesgo revisado de sobredosis o depresión respiratoria grave inducida por opioides (RIOSORD) es una herramienta de detección validada que se puede utilizar para estimar el riesgo de sobredosis en personas que consumen opioides, o la prueba rápida de dependencia de opioides se puede utilizar como un método más rápido y sucinto para detectar el trastorno por consumo de opioides. [24] Otras conductas de "búsqueda de drogas" e indicaciones físicas del consumo de drogas se deben utilizar como pistas para realizar pruebas de detección formales. [35]

Hay varios tratamientos asistidos con medicamentos disponibles para personas con trastorno por consumo de opioides o dependencia de opioides, que tienen un mayor riesgo de sobredosis de opioides. [1] [41] La selección del tratamiento depende de varios factores, como la preferencia de la persona, la accesibilidad y el historial de tratamiento. [41] Ejemplos de tratamientos asistidos con medicamentos son la buprenorfina (con o sin naloxona), la naltrexona y la metadona . [42] [43] La metadona y la buprenorfina se asocian con una menor mortalidad en aquellos con trastorno por consumo de opioides, así como una mayor retención en el programa de tratamiento de drogas, un menor consumo de drogas ilícitas y una disminución de las muertes por sobredosis. [24] El beneficio de mortalidad del uso de naltrexona a largo plazo en aquellos con trastorno por consumo de opioides está menos establecido. [24] Después de una sobredosis de opioides no fatal, el inicio y uso posterior de metadona o buprenorfina reducen el riesgo de muerte por sobredosis en un 59% y un 38% respectivamente. El inicio del tratamiento con buprenorfina en el servicio de urgencias se asocia a una menor mortalidad y una mayor adherencia a los programas de tratamiento del trastorno por consumo de opioides. [24] Los grupos de apoyo entre pares tienen evidencia tentativa de sus beneficios. [44] También hay cierta evidencia que indica beneficios en los programas comunitarios de educación sobre sobredosis y distribución de naloxona. [45] La buprenorfina y la metadona pueden ayudar a disminuir el ansia por consumir drogas. [41] La combinación de tratamientos farmacológicos con terapia conductual, como grupos de apoyo o recuperación, puede aumentar la probabilidad de superar la adicción y reducir el riesgo de una sobredosis de opioides.

A las personas diagnosticadas con dependencia de opioides se les debe recetar naloxona para prevenir la sobredosis y se las debe derivar a una de las opciones de tratamiento disponibles, como programas de intercambio de agujas y centros de tratamiento. [35] [36] También se recomienda una prescripción de naloxona cuando existen factores de riesgo de sobredosis de opioides, como antecedentes de sobredosis, trastorno por consumo de sustancias o dosis más altas de opioides. [39] Los CDC recomiendan que se proporcione naloxona a todas las personas que toman opioides a largo plazo y que tienen factores de riesgo de sobredosis, incluidos antecedentes de trastorno por consumo de sustancias, equivalentes diarios de morfina superiores a 50 mg o uso concurrente de benzodiazepinas. [24] También se pueden realizar entrevistas motivacionales breves que han demostrado mejorar la motivación de las personas para cambiar su comportamiento. [35] [46] A pesar de estas oportunidades, la difusión de intervenciones de prevención en los EE. UU. se ha visto obstaculizada por la falta de coordinación y la lenta respuesta del gobierno federal. [36]

Los opioides viejos o sin usar no deben almacenarse en el hogar, ya que existe el riesgo de que las personas los usen con fines no médicos. Entre los adolescentes y los adultos jóvenes, el uso no médico de opioides recetados se asocia con un riesgo 13 veces mayor de consumo de heroína en etapas posteriores de la vida. [24] Los opioides que ya no se usan pueden llevarse a programas de recuperación de medicamentos en farmacias locales, centros de atención médica o agencias de aplicación de la ley para su eliminación segura. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos también tiene una "lista de medicamentos que se pueden desechar de manera segura tirándolos por el inodoro". [47]

En los Estados Unidos, 49 estados y el Distrito de Columbia han ampliado el acceso a la naloxona a nivel de farmacia a través de órdenes permanentes, órdenes de protocolo, acuerdos de práctica colaborativa específicos para la naloxona o autoridad prescriptiva del farmacéutico. [48]

Tratos

Si se sospecha que alguien ha sufrido una sobredosis de opioides, se debe solicitar atención médica, administrar naloxona y proporcionar soporte vital básico lo antes posible. [49]

Narcan y tiras reactivas gratuitas en un evento comunitario en Hopland, California

Naloxona

La naloxona actúa bloqueando temporalmente los efectos de los opioides, incluida la depresión respiratoria y la sedación. [49] [3] La naloxona es segura y los efectos secundarios son raros, generalmente limitados a reacciones alérgicas. [50] Se debe administrar si existe alguna sospecha de sobredosis de opioides. La naloxona está disponible para el público en los Estados Unidos en dos vías de administración: intranasal e intramuscular / subcutánea . Las formas intranasales incluyen Narcan, aprobado en 2015, y Kloxxado, aprobado en 2021. [51] Las formulaciones que se pueden inyectar en los espacios intramuscular o subcutáneo incluyen Evzio, aprobado en 2014, y Zimhi, aprobado en 2021. [52] [53] Las dosis están aprobadas tanto para niños como para adultos y pueden repetirse cada 2-3 minutos. [51] [ 52] [53] Los opioides sintéticos como el fentanilo y el carfentanilo son mucho más potentes que los opioides recetados y la heroína . [54] Existe cierto debate sobre si se requieren dosis mayores de naloxona para revertir la sobredosis de opioides sintéticos; sin embargo, esta preocupación ha impulsado a la FDA a aprobar formulaciones de naloxona en dosis más altas, como Kloxxado y Zimhi. [51] [55] Los efectos de la naloxona duran aproximadamente entre 30 y 90 minutos, momento en el cual los opioides presentes en el cuerpo pueden comenzar a hacer efecto nuevamente dependiendo de la duración de acción de los opioides específicos. Por lo tanto, se indica el traslado a un hospital después de la administración de naloxona y es posible que sea necesario volver a administrar el medicamento. [24]

Acceso a Naloxona

La sobredosis de opioides debe revertirse lo antes posible. Para acortar el tiempo entre la sobredosis y la administración de naloxona, se han promulgado múltiples programas para mejorar el acceso a la naloxona para los usuarios de drogas, los cuidadores y los primeros intervinientes. [58] En los EE. UU., estos esfuerzos incluyen la aprobación por parte de la FDA de la naloxona intranasal e inyectable de venta libre, organizaciones profesionales que recomiendan a los médicos que prescriban naloxona conjuntamente cuando se usan opioides para el tratamiento del dolor, programas gratuitos de educación comunitaria sobre sobredosis y distribución de naloxona (OEND, por sus siglas en inglés) y esfuerzos para capacitar a los primeros intervinientes no médicos, como los bomberos y la policía, para que usen naloxona. Estas acciones han reducido las muertes relacionadas con los opioides a nivel estatal y nacional y son rentables. [58] [59]

En el Reino Unido, la naloxona es un medicamento que se vende con receta médica, pero los servicios de tratamiento de drogas pueden suministrarla sin receta. En caso de emergencia, cualquiera puede utilizarla como medida para salvar vidas. [60]

En agosto de 2024, investigadores del MIT y del Brigham and Women's Hospital desarrollaron un nuevo dispositivo que se puede implantar debajo de la piel y que libera rápidamente naloxona cuando se detecta una sobredosis. [61]

Soporte vital básico

La sobredosis de opioides provoca la muerte cuando la persona deja de respirar. [62] Los transeúntes capacitados en primeros auxilios pueden evaluar a las personas que han sufrido una sobredosis y proporcionarles soporte vital básico, incluida la respiración artificial mediante una mascarilla con bolsa y válvula o boca a boca . Si la persona que ha sufrido una sobredosis no tiene pulso, los reanimadores deben iniciar la reanimación cardiopulmonar . [49]

Otros tratamientos

Otro medicamento que se puede utilizar para tratar las sobredosis de opioides es el nalmefeno , que es un derivado opioide estructuralmente similar a la naltrexona . Funciona de manera similar a la naloxona, pero tiene una vida media más larga. [63] Está aprobado para administración intravenosa, intramuscular y subcutánea solo con receta médica, a diferencia de las formulaciones de naloxona de venta libre. [64]

Epidemiología

Una  dosis de dos miligramos de polvo de fentanilo (en la punta de un lápiz ) es una cantidad letal para la mayoría de las personas. [65]

La Organización Mundial de la Salud estima que en 2016 34 millones de personas consumieron opioides y 19 millones consumieron opiáceos. [1] De ellos, unos 27 millones tenían dependencia de opioides, y la mayoría (aunque en número decreciente) consumía heroína ilegal. [1] En 2015, 118.000 personas murieron por trastornos relacionados con el consumo de opioides, lo que provocó casi un tercio de todas las muertes relacionadas con las drogas. [1]

Estados Unidos

De las 70.200 muertes por sobredosis en los EE. UU. en 2017, los opioides estuvieron involucrados en 47.600, con tres muertes de hombres por cada muerte de mujeres. [2] Esto es un aumento con respecto a 2016, cuando más de 64.000 murieron por sobredosis de drogas, y los opioides estuvieron involucrados en más de 42.000. [66] En 2017, los cinco estados con las tasas más altas de muerte por sobredosis de drogas fueron Virginia Occidental (57,8 por 100.000), Ohio (46,3 por 100.000), Pensilvania (44,3 por 100.000), Kentucky (37,2 por 100.000) y Nueva Hampshire (37,0 por 100.000). [67]

En relación con los datos de 2017 que aparecen en los gráficos siguientes, las muertes por diversas drogas suman más de 70 200, ya que en muchas de las muertes intervienen múltiples drogas. [2] Según el Consejo Nacional de Seguridad , las probabilidades de morir por sobredosis a lo largo de la vida en los Estados Unidos son de 1 en 96. [68]

Muertes por sobredosis de drogas en los EE. UU. por cada 100.000 personas, por estado. [69] [67]

Conciencia

La Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias organiza una celebración anual de la salud conocida como Semana Nacional de Prevención. Cada tercera semana de mayo, alientan a las comunidades de todo el país a unirse para compartir historias sobre salud mental y conductual positiva y la importancia de implementar métodos de prevención. [70] También patrocinan el Mes de la Recuperación cada septiembre. El Mes de la Recuperación tiene como objetivo generar conciencia sobre los trastornos mentales y por consumo de sustancias y honrar a las personas que se recuperan, promoviendo el mensaje positivo de que la prevención funciona y que el tratamiento es efectivo. [71]

El Día Internacional de Concienciación sobre las Sobredosis se celebra el 31 de agosto para recordar a quienes han muerto por sobredosis, reducir el estigma de las muertes relacionadas con las drogas y promover la prevención de las sobredosis. [72]

Véase también

Notas

  1. ^ En el caso particular de la petidina (nombre comercial Demerol), una sobredosis extrema puede producir pupilas dilatadas , debido a la tendencia de este fármaco a producir toxicidad y excitación del sistema nervioso central no opioide en dosis elevadas. [ cita requerida ]

Referencias

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