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Receptor de nociceptina

El receptor del péptido opioide de nociceptina ( NOP) , también conocido como receptor de nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) o receptor de opioides tipo 3 kappa , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OPRL1 (receptor de opioides similar a 1). . [5] El receptor de nociceptina es un miembro de la subfamilia de opioides de receptores acoplados a proteína G cuyo ligando natural es el neuropéptido de 17 aminoácidos conocido como nociceptina (N/OFQ) . [6] Este receptor participa en la regulación de numerosas actividades cerebrales, particularmente conductas instintivas y emocionales. [7] Los antagonistas dirigidos a NOP están bajo investigación por su papel como tratamientos para la depresión y la enfermedad de Parkinson, mientras que se ha demostrado que los agonistas de NOP actúan como analgésicos potentes y no adictivos en primates no humanos.

Aunque NOP comparte una alta identidad de secuencia (~60%) con los receptores opioides "clásicos" μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) y δ-OP (DOP) , posee poca o ninguna afinidad por los péptidos opioides o compuestos similares a la morfina. [8] Asimismo, los receptores opioides clásicos poseen poca afinidad hacia el ligando endógeno de NOP, nociceptina, que está estructuralmente relacionado con la dinorfina A. [8]

Descubrimiento

En 1994, Mollereau et al. clonó un receptor que era altamente homólogo a los receptores opioides clásicos (OP) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) y δ-OR (DOP) que llegó a conocerse como el receptor del péptido opioide de nociceptina (NOP) . [9] Dado que estos receptores opioides “clásicos” se identificaron 30 años antes, a mediados de la década de 1960, la caracterización fisiológica y farmacológica del NOP, así como el desarrollo terapéutico dirigido a este receptor, siguen décadas atrás. [10] [11] Aunque la investigación sobre NOP ha florecido en su propio subcampo, la falta de conocimiento generalizado de su existencia significa que comúnmente se omite en los estudios que investigan la familia OP, a pesar de su papel prometedor como objetivo terapéutico.

Mecanismo y farmacología.

Socios de señalización celular NOP

Como la mayoría de los receptores acoplados a proteína G , NOP envía señales a través de proteínas G canónicas tras su activación. Las proteínas G son complejos heterotriméricos que constan de subunidades α, β y γ. Señales NOP a través de una variedad de subtipos de Gα que desencadenan diversas cascadas de señalización posteriores. El acoplamiento de NOP a las subunidades Gα i o Gα o conduce a una inhibición de la adenilil ciclasa (AC), lo que provoca una disminución intracelular de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), un segundo mensajero importante para muchas vías de transducción de señales. [12] [13] También se ha demostrado que el NOP que actúa a través de las vías Gα i/o activa la fosfolipasa A2 (PLA2), iniciando así cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). [14] A diferencia de los OP clásicos, el NOP también se acopla a los subtipos Gα z , Gα 14 y Gα 16 insensibles a la toxina pertussis (PTX) , así como potencialmente a Gα 12 y Gαs. [15] [16] [17] La ​​activación de la vía canónica de β-arrestina de NOP provoca la fosforilación, internalización y eventual regulación negativa y reciclaje del receptor. [18] [19] La activación de NOP también causa la inhibición indirecta de los receptores opioides MOP y KOP, lo que resulta en actividad antiopioide en ciertos tejidos. Además, la activación de NOP conduce a la activación de los canales de potasio y a la inhibición de los canales de calcio que colectivamente inhiben la activación neuronal. [20] [21] [22]

Neuroanatomía

La nociceptina controla una amplia gama de funciones biológicas que van desde la nocicepción hasta la ingesta de alimentos, desde los procesos de memoria hasta las funciones cardiovasculares y renales , desde la actividad locomotora espontánea hasta la motilidad gastrointestinal , desde la ansiedad hasta el control de la liberación de neurotransmisores en sitios periféricos y centrales. [23]

Circuito del dolor

El resultado de la activación de NOP en los circuitos del dolor del cerebro es específico del sitio. Dentro del sistema nervioso central su acción puede ser similar o opuesta a la de los opioides dependiendo de su ubicación. [23] En modelos animales, la activación de NOP en el tronco del encéfalo y las regiones superiores del cerebro tiene una acción mixta, lo que resulta en una actividad antiopioide general. La activación de NOP en la médula espinal y el sistema nervioso periférico produce una analgesia comparable a la morfina en primates no humanos.

Circuito de recompensa

NOP se expresa altamente en cada nodo del circuito de recompensa mesocorticolímbico. A diferencia de los agonistas de MOP como la codeína y la morfina, los agonistas de NOP no tienen efectos reforzantes. Se cree que la nociceptina es un antagonista endógeno del transporte de dopamina que puede actuar directamente sobre la dopamina o inhibiendo el GABA para afectar los niveles de dopamina. [24] En modelos animales, se ha demostrado que el resultado de la activación de NOP en el sistema nervioso central elimina la preferencia de lugar condicionada inducida por la morfina, la cocaína, el alcohol y la metanfetamina. [25]

Potencial terapéutico

Analgesia y responsabilidad por abuso

Estudios recientes indican que apuntar a NOP es una ruta alternativa prometedora para aliviar el dolor sin los efectos secundarios nocivos de las terapias tradicionales con opioides activadores de MOP. [26] [27] [28] [29] [30] [31] En primates, la activación específica de NOP mediante administración sistémica o intratecal induce una analgesia duradera comparable a la morfina sin causar picazón, depresión respiratoria o los efectos reforzadores que conducir a la adicción en un paradigma de autoadministración intravenosa; eliminando así todos los efectos secundarios graves de las terapias con opioides actuales. [31]

Se ha demostrado que varios fármacos opioides de uso común, incluidas la etorfina y la buprenorfina, se unen a los receptores de nociceptina, pero esta unión es relativamente insignificante en comparación con su actividad en otros receptores opioides en situaciones agudas (sin embargo, se demostró que el antagonista no analgésico de NOPr SB-612,111 potenciar los beneficios terapéuticos de la morfina). La administración crónica de agonistas de los receptores de nociceptina produce una atenuación de los efectos analgésicos y antialodínicos de los opiáceos; este mecanismo también inhibe la acción de los opioides endógenos, lo que produce un aumento de la intensidad del dolor, depresión y dependencia de opiáceos tanto física como psicológica después de la administración crónica de agonistas de NOPr. [32] Se ha demostrado que la administración del antagonista de NOPr SB-612,111 inhibe este proceso. [33] Más recientemente se ha desarrollado una variedad de ligandos selectivos para NOP, que muestran poca o ninguna afinidad con otros receptores opioides y, por lo tanto, permiten que las respuestas mediadas por NOP se estudien de forma aislada.

Agonistas

Antagonistas

Aplicaciones

Los agonistas de NOP se están estudiando como tratamientos para la insuficiencia cardíaca y la migraña [36], mientras que los antagonistas de la nociceptina como el JTC-801 pueden tener cualidades analgésicas [37] y antidepresivas . [38]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .