El cribado neonatal ( NBS , por sus siglas en inglés) es un programa de salud pública que consiste en realizar pruebas de detección en bebés poco después del nacimiento para detectar enfermedades que se pueden tratar, pero que no son clínicamente evidentes en el período neonatal. El objetivo es identificar a los bebés en riesgo de padecer estas enfermedades lo suficientemente temprano como para confirmar el diagnóstico y proporcionar una intervención que altere el curso clínico de la enfermedad y prevenga o mejore las manifestaciones clínicas. El NBS comenzó con el descubrimiento de que el trastorno de aminoácidos fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en inglés) podía tratarse mediante un ajuste de la dieta y que se requería una intervención temprana para obtener el mejor resultado. Los bebés con PKU parecen normales al nacer, pero no pueden metabolizar el aminoácido esencial fenilalanina , lo que da lugar a una discapacidad intelectual irreversible . En la década de 1960, Robert Guthrie desarrolló un método simple utilizando un ensayo de inhibición bacteriana que podía detectar altos niveles de fenilalanina en la sangre poco después del nacimiento de un bebé. Guthrie también fue pionero en la recolección de sangre en papel de filtro que podía transportarse fácilmente, reconociendo la necesidad de un sistema simple si el cribado se iba a realizar a gran escala. En todo el mundo, el cribado neonatal se sigue realizando con papel de filtro similar. El cribado neonatal se introdujo por primera vez como programa de salud pública en Estados Unidos a principios de los años 60 y se ha extendido a países de todo el mundo.
Los programas de detección suelen estar a cargo de organismos gubernamentales estatales o nacionales con el objetivo de examinar a todos los bebés nacidos en la jurisdicción para detectar un panel definido de trastornos tratables. La cantidad de enfermedades que se examinan la establece cada jurisdicción y puede variar en gran medida. La mayoría de las pruebas de detección del NBS se realizan midiendo los metabolitos o la actividad enzimática en muestras de sangre completa recolectadas en papel de filtro. Las pruebas en la cama del bebé para detectar la pérdida auditiva mediante la respuesta auditiva automatizada del tronco encefálico y los defectos cardíacos congénitos mediante oximetría de pulso se incluyen en algunos programas de detección del NBS. Los bebés que dan positivo en la prueba se someten a más pruebas para determinar si realmente están afectados por una enfermedad o si el resultado de la prueba fue un falso positivo . Las pruebas de seguimiento generalmente se coordinan entre los genetistas y el pediatra o el médico de atención primaria del bebé .
A Robert Guthrie se le atribuye gran parte del crédito por ser pionero en la detección temprana de fenilcetonuria a fines de la década de 1960 utilizando un ensayo de inhibición bacteriana (BIA) para medir los niveles de fenilalanina en muestras de sangre obtenidas al pinchar el talón de un bebé recién nacido en el segundo día de vida en papel de filtro . [1] El hipotiroidismo congénito fue la segunda enfermedad ampliamente agregada en la década de 1970. [2] Guthrie y sus colegas también desarrollaron ensayos de inhibición bacteriana para la detección de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce y la galactosemia clásica . [3] El desarrollo de la detección por espectrometría de masas en tándem (MS/MS) a principios de la década de 1990 condujo a una gran expansión de enfermedades metabólicas congénitas potencialmente detectables que pueden identificarse por patrones característicos de aminoácidos y acilcarnitinas . [4] En muchas regiones, el BIA de Guthrie ha sido reemplazado por perfiles MS/MS, sin embargo, el papel de filtro que desarrolló todavía se usa en todo el mundo y ha permitido la detección de millones de bebés en todo el mundo cada año. [5]
En los Estados Unidos , el Colegio Estadounidense de Genética Médica recomendó un panel uniforme de enfermedades para las que se deberían realizar pruebas de detección a todos los bebés nacidos en todos los estados. También desarrollaron un proceso de revisión basado en evidencia para la incorporación de afecciones en el futuro. La implementación de este panel en todo Estados Unidos significó que todos los bebés nacidos serían examinados para la misma cantidad de afecciones. Esta recomendación no es vinculante para los estados individuales, y algunos estados pueden realizar pruebas de detección de trastornos que no están incluidos en esta lista de trastornos recomendados. Antes de esto, los bebés nacidos en diferentes estados habían recibido diferentes niveles de detección. El 24 de abril de 2008, el presidente George W. Bush firmó la Ley de detección de recién nacidos que salva vidas de 2007. Esta ley se promulgó para aumentar la conciencia entre los padres, los profesionales de la salud y el público sobre la realización de pruebas a los recién nacidos para identificar ciertos trastornos. También buscó mejorar, expandir y realzar los programas actuales de detección de recién nacidos a nivel estatal. [ cita requerida ]
Los programas de cribado neonatal inicialmente utilizaban criterios de cribado basados en gran medida en los criterios establecidos por JMG Wilson y F. Jungner en 1968. [6] Aunque no se trataba específicamente de programas de cribado de la población neonatal, su publicación, Principles and practice of screening for disease (Principios y práctica del cribado de enfermedades ) propuso diez criterios que los programas de cribado deberían cumplir antes de ser utilizados como una medida de salud pública . Los programas de cribado neonatal se administran en cada jurisdicción, y las adiciones y eliminaciones del panel suelen ser revisadas por un panel de expertos. Los cuatro criterios de la publicación en los que se basó al tomar decisiones sobre programas de cribado neonatal temprano fueron: [ cita requerida ]
A medida que las técnicas de diagnóstico han avanzado, han surgido debates sobre cómo deberían adaptarse los programas de detección. La espectrometría de masas en tándem ha ampliado enormemente el número potencial de enfermedades que se pueden detectar, incluso sin satisfacer todos los demás criterios utilizados para tomar decisiones de detección. [7] [8] La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad que se ha añadido a los programas de detección en varias jurisdicciones de todo el mundo, a pesar de la falta de evidencia sobre si la detección temprana mejora el resultado clínico de un paciente. [7]
El cribado neonatal está pensado como un programa de salud pública para identificar a los bebés con enfermedades tratables antes de que se presenten clínicamente o sufran daños irreversibles. La fenilcetonuria (PKU) fue el primer trastorno en el que se realizó el cribado neonatal, que se implementó en un pequeño número de hospitales y se expandió rápidamente por los Estados Unidos y el resto del mundo. [9] Después del éxito del cribado neonatal para la PKU (se identificaron y trataron 39 bebés en los primeros dos años de cribado, sin resultados falsos negativos ), Guthrie y otros buscaron otros trastornos que pudieran identificarse y tratarse en los bebés, y finalmente desarrollaron ensayos de inhibición bacteriana para identificar la galactosemia clásica y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce . [9] [10]
El cribado neonatal se ha ampliado desde la introducción de las pruebas de PKU en la década de 1960, pero puede variar mucho entre países. En 2011, Estados Unidos realizó pruebas de detección de 54 enfermedades, Alemania de 12, el Reino Unido de 2 (PKU y deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD)), mientras que Francia y Hong Kong solo realizaron pruebas de detección de una enfermedad (PKU e hipotiroidismo congénito, respectivamente). [11] Las enfermedades incluidas en los programas de cribado neonatal en todo el mundo varían mucho, según los requisitos legales para los programas de cribado, la prevalencia de ciertas enfermedades dentro de una población, la presión política y la disponibilidad de recursos tanto para las pruebas como para el seguimiento de los pacientes identificados. [ cita requerida ]
El cribado neonatal se originó a partir de un trastorno de aminoácidos, la fenilcetonuria (PKU), que puede tratarse fácilmente con modificaciones dietéticas, pero que causa discapacidad intelectual grave si no se identifica y se trata a tiempo. Robert Guthrie introdujo la prueba de cribado neonatal para la PKU a principios de los años 60. [12] Con el conocimiento de que la PKU podía detectarse antes de que los síntomas fueran evidentes y se iniciara el tratamiento, el cribado se adoptó rápidamente en todo el mundo. Irlanda fue el primer país del mundo en introducir un programa de cribado a nivel nacional en febrero de 1966, [13] Austria comenzó el cribado el mismo año [14] e Inglaterra en 1968. [15]
Otros trastornos congénitos del metabolismo de aminoácidos que se analizan en la prueba de detección neonatal incluyen la tirosinemia y el trastorno de la orina con olor a jarabe de arce .
Con la llegada de la espectrometría de masas en tándem como herramienta de detección, se eligieron varios trastornos de la oxidación de los ácidos grasos para su inclusión en los programas de detección neonatal. La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD), que se había implicado en varios casos de síndrome de muerte súbita del lactante [16] [17] [18] , fue una de las primeras afecciones que se eligieron para su inclusión. La MCADD fue la primera afección que se agregó cuando el Reino Unido amplió su programa de detección a partir de la PKU únicamente. [11] Estudios basados en la población en Alemania, Estados Unidos y Australia estimaron la incidencia combinada de trastornos de la oxidación de los ácidos grasos en 1:9300 entre los caucásicos. Estados Unidos realiza pruebas de detección de todos los trastornos de la oxidación de los ácidos grasos conocidos, ya sea como objetivos primarios o secundarios, mientras que otros países realizan pruebas de detección de un subconjunto de estos. [19]
Se ha demostrado que la introducción de pruebas de detección de trastornos de la oxidación de ácidos grasos ha reducido la morbilidad y la mortalidad asociadas con estas afecciones, en particular la MCADD. Un estudio australiano encontró una reducción del 74% en los episodios de descompensación metabólica grave o muerte entre los individuos identificados mediante pruebas de detección neonatal como portadores de MCADD en comparación con aquellos que se presentaron clínicamente antes de la prueba de detección. Estudios realizados en los Países Bajos y el Reino Unido encontraron mejoras en los resultados a un costo reducido cuando los bebés fueron identificados antes de presentarse clínicamente. [19]
Los programas de detección neonatal también han ampliado la base de información disponible sobre algunas enfermedades raras. Antes de su inclusión en la detección neonatal, se pensaba que la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCADD) era potencialmente mortal. La mayoría de los pacientes identificados mediante la detección neonatal como portadores de esta deficiencia enzimática eran asintomáticos , hasta el punto de que la SCADD fue eliminada de los paneles de detección en varias regiones. Sin la cohorte de pacientes identificados mediante la detección neonatal, este fenotipo clínico probablemente no se habría identificado. [19]
Los trastornos más comúnmente incluidos del sistema endocrino son el hipotiroidismo congénito (HC) y la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). [20] Las pruebas para ambos trastornos se pueden realizar utilizando muestras de sangre recolectadas en la tarjeta de detección estándar del recién nacido. La detección de CH se realiza midiendo la tiroxina (T4), la tirotropina (TSH) o una combinación de ambos analitos. La 17α-hidroxiprogesterona elevada (17α-OHP) es el marcador principal utilizado para la detección de CAH, que se realiza más comúnmente mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas , y muchos programas utilizan una prueba de espectrometría de masas en tándem de segundo nivel para reducir el número de resultados falsos positivos . [20] Un análisis cuidadoso de los resultados de la detección de CAH también puede identificar casos de hipoplasia suprarrenal congénita , que se presenta con niveles extremadamente bajos de 17α-OHP. [20] Cuando se utiliza el método de inmunoensayo como método de detección para cuantificar el 17α-OHP en muestras de sangre seca, se observa una tasa significativa de resultados falsos positivos. Según las directrices de práctica clínica publicadas por la Endocrine Society en 2018, se recomienda emplear LC-MS/MS para medir el 17α-OHP y otras hormonas esteroides suprarrenales (como el 21-desoxicortisol y la androstenediona) como método de detección complementario para mejorar la precisión de las predicciones positivas. [21]
En la década de 1970, la HC se agregó a muchos programas de detección neonatal, a menudo como la segunda afección incluida después de la PKU. La causa más común de HC es la disgenesia de la glándula tiroides . Después de muchos años de detección neonatal, la incidencia de HC en todo el mundo se había estimado en 1:3600 nacimientos, sin aumentos obvios en grupos étnicos específicos. Datos recientes de ciertas regiones han mostrado un aumento, y Nueva York informó una incidencia de 1:1700. Se han estudiado las razones del aparente aumento de la incidencia, pero no se ha encontrado ninguna explicación. [20]
La CAH clásica, el trastorno que se aborda en los programas de detección neonatal, es causada por una deficiencia de la enzima esteroide 21-hidroxilasa y se presenta en dos formas: virilizante simple y una forma con pérdida de sal. La incidencia de la CAH puede variar mucho entre poblaciones. Las tasas de incidencia más altas se registran entre los esquimales yúpicos de Alaska (1:280) y en la isla francesa de Reunión (1:2100). [20]
Cualquier condición que resulte en la producción de hemoglobina anormal se incluye dentro de la amplia categoría de hemoglobinopatías . A nivel mundial, se estima que el 7% de la población puede ser portadora de una hemoglobinopatía con importancia clínica. [22] La condición más conocida en este grupo es la anemia falciforme . [22] La detección de un gran número de hemoglobinopatías en recién nacidos se realiza mediante la detección de patrones anormales utilizando el enfoque isoeléctrico , que puede detectar muchos tipos diferentes de hemoglobinas anormales. [22] En los Estados Unidos, la detección de la anemia falciforme en recién nacidos se recomendó para todos los bebés en 1987, sin embargo, no se implementó en los 50 estados hasta 2006. [22]
La identificación temprana de individuos con anemia falciforme y otras hemoglobinopatías permite iniciar el tratamiento de manera oportuna. La penicilina se ha utilizado en niños con anemia falciforme y se utilizan transfusiones de sangre en pacientes con talasemia grave . [22]
La mayoría de las jurisdicciones no comenzaron a realizar pruebas de detección de ninguna de las acidemias orgánicas antes de que la espectrometría de masas en tándem ampliara significativamente la lista de trastornos detectables mediante pruebas de detección en recién nacidos. Quebec ha llevado a cabo un programa de detección voluntaria de segundo nivel desde 1971 utilizando muestras de orina recolectadas a las tres semanas de edad para detectar una lista ampliada de acidemias orgánicas mediante un método de cromatografía de capa fina . [23] La detección de recién nacidos mediante espectrometría de masas en tándem puede detectar varias acidemias orgánicas, incluidas la acidemia propiónica , la acidemia metilmalónica y la acidemia isovalérica . [ cita requerida ]
La fibrosis quística (FQ) se agregó por primera vez a los programas de detección de recién nacidos en Nueva Zelanda y regiones de Australia en 1981, midiendo el tripsinógeno inmunorreactivo (IRT) en manchas de sangre seca. [24] Después de que se identificó el gen CFTR , Australia introdujo un programa de prueba de dos niveles para reducir la cantidad de falsos positivos . Las muestras con un valor elevado de IRT luego se analizaron con métodos moleculares para identificar la presencia de mutaciones causantes de la enfermedad antes de informarlas a los padres y proveedores de atención médica. [25] La FQ está incluida en el panel central de condiciones recomendadas para su inclusión en los 50 estados, Texas fue el último estado en implementar su programa de detección de FQ en 2010. [26] Alberta fue la primera provincia canadiense en implementar la detección de FQ en 2007. [27] Quebec, Nuevo Brunswick, Nueva Escocia, Terranova y la Isla del Príncipe Eduardo no incluyen la FQ en sus programas de detección. [28] El Reino Unido , así como muchos países de la Unión Europea, también realizan pruebas de detección de FQ. [28] Suiza es uno de los últimos países en añadir la fibrosis quística a su menú de detección de recién nacidos, haciéndolo en enero de 2011. [24]
Los trastornos del ciclo distal de la urea , como la citrulinemia , la aciduria argininosuccínica y la argininemia, se incluyen en los programas de detección neonatal en muchas jurisdicciones que utilizan la espectrometría de masas en tándem para identificar aminoácidos clave. Los defectos del ciclo proximal de la urea, como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa y la deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa, no se incluyen en los paneles de detección neonatal porque no se detectan de manera confiable utilizando la tecnología actual y también porque los bebés gravemente afectados presentarán síntomas clínicos antes de que estén disponibles los resultados de la detección neonatal. Algunas regiones afirman que realizan la detección del síndrome HHH (hiperamonemia, hiperornitinemia, homocitrulinuria) basándose en la detección de niveles elevados de ornitina en la gota de sangre seca de detección neonatal, pero otras fuentes han demostrado que los individuos afectados no tienen ornitina elevada al nacer. [29]
Los trastornos de depósito lisosomal no se incluyen en los programas de detección de recién nacidos con alta frecuencia. Como grupo, son heterogéneos, y la detección solo es factible para una pequeña fracción de los aproximadamente 40 trastornos identificados. Los argumentos para su inclusión en los programas de detección de recién nacidos se centran en la ventaja del tratamiento temprano (cuando el tratamiento está disponible), evitando una odisea diagnóstica para las familias y proporcionando información para la planificación familiar a las parejas que tienen un niño afectado. [30] Los argumentos en contra de la inclusión de estos trastornos, como grupo o individualmente, se centran en las dificultades para identificar de manera confiable a los individuos que se verán afectados por una forma grave del trastorno, la naturaleza relativamente no probada de los métodos de tratamiento y el alto costo / alto riesgo asociado con algunas opciones de tratamiento. [30]
El estado de Nueva York inició un estudio piloto para detectar la enfermedad de Krabbe en 2006, en gran parte debido a los esfuerzos de Jim Kelly , cuyo hijo, Hunter, estaba afectado por la enfermedad. [31] En 2010, se llevó a cabo en Austria un programa piloto de detección de cuatro enfermedades de almacenamiento lisosomal ( enfermedad de Gaucher , enfermedad de Pompe , enfermedad de Fabry y enfermedad de Niemann-Pick) utilizando muestras de sangre seca anónimas. Sus datos mostraron una mayor incidencia de lo esperado en la población, y también una serie de formas de enfermedad de aparición tardía, que normalmente no son el objetivo de los programas de detección de recién nacidos. [32]
La pérdida auditiva no diagnosticada en un niño puede tener efectos graves en muchas áreas del desarrollo, incluyendo el lenguaje, las interacciones sociales, las emociones, la capacidad cognitiva, el rendimiento académico y las habilidades vocacionales, cualquier combinación de las cuales puede tener impactos negativos en la calidad de vida. [33] Los graves impactos de un diagnóstico tardío, combinados con la alta incidencia (estimada en 1 a 3 por 1000 nacidos vivos, y tan alta como el 4% para los pacientes de la unidad de cuidados intensivos neonatales ) han sido las fuerzas impulsoras detrás de los programas de detección diseñados para identificar a los bebés con pérdida auditiva lo más temprano posible. La identificación temprana permite a estos pacientes y sus familias acceder a los recursos necesarios para ayudarlos a maximizar sus resultados de desarrollo. [33]
Las pruebas de audición de los recién nacidos se realizan junto a la cama utilizando emisiones otoacústicas evocadas transitoriamente, respuestas auditivas automatizadas del tronco encefálico o una combinación de ambas técnicas. Los programas de detección auditiva han descubierto que la prueba inicial cuesta entre 10,20 y 23,37 dólares por bebé, según la tecnología utilizada. [33] Como se trata únicamente de pruebas de detección, se producirán resultados falsos positivos . Los resultados falsos positivos pueden deberse a un error del usuario, a un bebé inquieto, al ruido ambiental en la sala de pruebas o a la presencia de líquido o congestión en el oído externo o medio del bebé. Una revisión de los programas de detección auditiva encontró tasas de derivación inicial variadas (resultados positivos en la prueba de detección) de entre el 0,6 % y el 16,7 %. La incidencia general más alta de detección de pérdida auditiva fue del 0,517 %. [33] Una proporción significativa de bebés con resultados positivos en la prueba de detección se perdieron durante el seguimiento antes de que se pudiera confirmar o descartar un diagnóstico en todos los programas de detección. [33]
En algunos casos, los defectos cardíacos congénitos críticos (CCHD) no se identifican mediante ecografía prenatal o examen físico posnatal. Recientemente se ha agregado la oximetría de pulso como una prueba de detección en la cama del paciente para CCHD [34] entre 24 y 48 horas después del nacimiento. Sin embargo, no todos los problemas cardíacos se pueden detectar con este método, que se basa únicamente en los niveles de oxígeno en sangre.
Cuando un bebé da positivo, se realiza un examen urgente posterior, como una ecocardiografía , para determinar la causa de los bajos niveles de oxígeno. Los bebés a los que se les diagnostica CCHD son examinados por cardiólogos . [ cita requerida ]
La inmunodeficiencia combinada grave (SCID, por sus siglas en inglés) causada por deficiencia de células T es un trastorno que recientemente se agregó a los programas de detección de recién nacidos en algunas regiones de los Estados Unidos. Wisconsin fue el primer estado en agregar SCID a su panel de detección obligatoria en 2008, y se recomendó su inclusión en los paneles de todos los estados en 2010. Desde diciembre de 2018, todos los estados de EE. UU. realizan la detección de SCID. [35] Como el primer país de Europa, Noruega comenzó la detección de SCID a nivel nacional en enero de 2018. [36] [37] La identificación de bebés con SCID se realiza detectando círculos de escisión del receptor de células T (TREC, por sus siglas en inglés) mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (qPCR, por sus siglas en inglés). Los TREC disminuyen en los bebés afectados con SCID. [38]
La SCID no se ha incorporado a la detección precoz de recién nacidos a gran escala por varias razones. Requiere una tecnología que actualmente no se utiliza en la mayoría de los laboratorios de detección precoz de recién nacidos, ya que la PCR no se utiliza para ningún otro ensayo incluido en los programas de detección. El seguimiento y el tratamiento de los lactantes afectados también requieren inmunólogos cualificados , que pueden no estar disponibles en todas las regiones. El tratamiento de la SCID es un trasplante de células madre , que no se puede realizar en todos los centros. [38]
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno ligado al cromosoma X causado por una producción defectuosa de distrofina . Muchas jurisdicciones de todo el mundo han realizado pruebas de detección o han intentado realizar pruebas de detección de DMD utilizando niveles elevados de creatina quinasa medidos en gotas de sangre seca. Debido a que no se ha realizado una prueba de detección universal de DMD en recién nacidos, las personas afectadas a menudo tienen un retraso significativo en el diagnóstico. A medida que las opciones de tratamiento para la DMD se vuelven cada vez más efectivas, aumenta el interés en agregar una prueba de detección en recién nacidos. En varias ocasiones desde 1978, la DMD se ha incluido (a menudo como un estudio piloto en un pequeño subconjunto de la población) en programas de detección de recién nacidos en Edimburgo , Alemania , Canadá , Francia , Gales , Chipre , Bélgica y los Estados Unidos . En 2012, Bélgica fue el único país que continuó realizando pruebas de detección de DMD utilizando los niveles de creatina quinasa. [39]
A medida que mejoran los tratamientos, la detección precoz de recién nacidos se convierte en una posibilidad para los trastornos que podrían beneficiarse de una intervención temprana, pero que antes no existían. La adrenoleucodistrofia (ALD), una enfermedad peroxisomal que tiene una presentación clínica variable, es uno de los trastornos que se ha convertido en un objetivo para quienes buscan identificar a los pacientes de forma temprana. La ALD puede presentarse en varias formas diferentes, algunas de las cuales no se presentan hasta la edad adulta, lo que hace que sea una opción difícil para los países incorporarla a los programas de detección. La opción de tratamiento más exitosa es un trasplante de células madre , un procedimiento que conlleva un riesgo significativo. [40]
Las pruebas de detección de recién nacidos se realizan con mayor frecuencia a partir de muestras de sangre completa recolectadas en un papel de filtro especialmente diseñado, originalmente por Robert Guthrie. El papel de filtro a menudo se adjunta a un formulario que contiene la información requerida sobre el bebé y los padres. Esto incluye la fecha y hora de nacimiento, la fecha y hora de la recolección de la muestra, el peso del bebé y la edad gestacional. El formulario también tendrá información sobre si el bebé ha recibido una transfusión de sangre y cualquier nutrición adicional que el bebé pueda haber recibido ( nutrición parenteral total ). La mayoría de las tarjetas de detección de recién nacidos también incluyen información de contacto para el médico del bebé en los casos en que se necesite un seguimiento de detección o tratamiento. La provincia canadiense de Quebec realiza la detección de recién nacidos en muestras de sangre completa recolectadas como en la mayoría de las demás jurisdicciones, y también ejecuta un programa voluntario de detección de orina donde los padres recogen una muestra a los 21 días de edad y la envían a un laboratorio provincial para un panel adicional de condiciones. [41] [23]
Las muestras de detección del recién nacido se recogen del bebé entre 24 horas y 7 días después del nacimiento, y se recomienda que el bebé se haya alimentado al menos una vez. Las jurisdicciones individuales a menudo tendrán requisitos más específicos, con algunos estados aceptando muestras recogidas a las 12 horas, y otros recomendando esperar hasta las 48 horas de vida o más. Cada laboratorio tendrá sus propios criterios sobre cuándo una muestra es aceptable, o si sería necesario recoger otra. Las muestras pueden ser recogidas en el hospital, o por parteras . Las muestras se transportan diariamente al laboratorio responsable de las pruebas. En los Estados Unidos y Canadá, la detección del recién nacido es obligatoria, con una opción para que los padres expresen su voluntad de no participar en la detección por escrito si así lo desean. En muchas regiones, el NBS es obligatorio, con una opción para que los padres expresen su voluntad de no participar por escrito si deciden que su bebé no sea examinado. [42] En la mayor parte de Europa, la detección del recién nacido se realiza con el consentimiento de los padres. Los defensores de la detección obligatoria afirman que la prueba es para el beneficio del niño, y que los padres no deberían poder optar por no participar en su nombre. En las regiones que favorecen el consentimiento informado para el procedimiento, no informan de ningún aumento de los costes, ninguna disminución en el número de niños examinados y ningún caso de enfermedades incluidas en niños que no se sometieron a la prueba de detección. [43]
Debido a que los programas de detección de recién nacidos evalúan una serie de condiciones, se utilizan varias metodologías de laboratorio, así como pruebas en la cama del paciente para la pérdida auditiva mediante potenciales auditivos evocados [33] y defectos cardíacos congénitos mediante oximetría de pulso . [34] A principios de la década de 1960, la detección de recién nacidos comenzó utilizando ensayos de inhibición bacteriana simples para detectar un solo trastorno, comenzando con la fenilcetonuria . [12] Con esta metodología de prueba, la detección de recién nacidos requería una prueba para detectar una condición. A medida que la espectrometría de masas se hizo más ampliamente disponible, la tecnología permitió la determinación rápida de una serie de acilcarnitinas y aminoácidos a partir de una sola gota de sangre seca. Esto aumentó la cantidad de condiciones que se podían detectar mediante la detección de recién nacidos. Los ensayos enzimáticos se utilizan para detectar la galactosemia y la deficiencia de biotinidasa . Los inmunoensayos miden las hormonas tiroideas para el diagnóstico de hipotiroidismo congénito y la 17α-hidroxiprogesterona para el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita . Se utilizan técnicas moleculares para el diagnóstico de la fibrosis quística y la inmunodeficiencia combinada grave . [ cita requerida ]
A partir de 2023, se han anunciado numerosas iniciativas que utilizan la secuenciación de próxima generación (NGS) en todo el mundo, incluido el estudio GUARDIAN (Genómica Uniforme-screening Against Rare Diseases in All Newborns), BeginNGS y Early Check en los EE. UU., BabyScreen+ en Australia, Generation Study de Genomics England , [44] y Screen4Care, [45] Baby Detect en Bélgica [46] y PERIGENOMED en Francia. [47] En una encuesta de 2023 de 14 programas europeos de detección de recién nacidos, hubo un estudio de investigación paneuropeo con 2 ensayos piloto planificados en Alemania (NEW_LIVES) [48] e Italia, los otros incluyeron tres iniciativas en Italia, tres en los Países Bajos, dos en España, una en Bélgica, una en Inglaterra, una en Alemania, una en Grecia [49] y una en Francia. De las 14 iniciativas, 11 seleccionaron un único enfoque NGS para sus estudios: 6 iniciativas planearon utilizar solo la secuenciación del genoma completo (WGS) como prueba de primer nivel para NBS, incluida una que también prueba a los padres utilizando la secuenciación del exoma completo (WES) para facilitar el filtrado de variantes, 3 iniciativas utilizan paneles genéticos NGS clásicos, 2 iniciativas utilizarán WES y 2 iniciativas utilizarán un enfoque mixto: una comparando WES y la secuenciación del genoma completo (WGS) y una comparando WES, WGS y paneles genéticos NGS clásicos. [47]
El objetivo es informar los resultados en un corto período de tiempo. Si los análisis son normales, se envía un informe en papel al hospital que los envía y los padres rara vez se enteran. Si se detecta una anomalía, los empleados de la agencia, generalmente enfermeras, comienzan a intentar comunicarse con el médico, el hospital o la guardería por teléfono. Son persistentes hasta que pueden organizar una evaluación del bebé por un médico especialista apropiado (dependiendo de la enfermedad). El especialista intentará confirmar el diagnóstico repitiendo las pruebas con un método o laboratorio diferente, o realizando otras pruebas de corroboración o refutación. La prueba de confirmación varía según los resultados positivos en el análisis inicial. Las pruebas de confirmación pueden incluir ensayos específicos de analitos para confirmar cualquier elevación detectada, estudios funcionales para determinar la actividad enzimática y pruebas genéticas para identificar mutaciones causantes de enfermedades. En algunos casos, un análisis positivo en recién nacidos también puede desencadenar la realización de pruebas en otros miembros de la familia, como hermanos que no se sometieron a un análisis de recién nacidos para la misma afección o la madre del bebé, ya que algunas afecciones maternas pueden identificarse a través de los resultados del análisis de recién nacidos del bebé. Dependiendo de la probabilidad del diagnóstico y del riesgo de demora, el especialista iniciará el tratamiento y proporcionará información a la familia. El desempeño del programa se revisa periódicamente y se realizan grandes esfuerzos para mantener un sistema que detecte a todos los bebés con estos diagnósticos. La Academia Estadounidense de Pediatría [50] y el Colegio Estadounidense de Genética Médica han publicado pautas para la detección y el seguimiento de recién nacidos . [51]
Los programas de detección de recién nacidos participan en programas de control de calidad como cualquier otro laboratorio, con algunas excepciones notables. Gran parte del éxito de los programas de detección de recién nacidos depende del papel de filtro utilizado para la recolección de las muestras. Los estudios iniciales que utilizaron la prueba de Robert Guthrie para la PKU informaron altas tasas de falsos positivos que se atribuyeron a un tipo de papel de filtro mal seleccionado. [52] Esta fuente de variación se ha eliminado en la mayoría de los programas de detección de recién nacidos mediante la estandarización de fuentes aprobadas de papel de filtro para su uso en programas de detección de recién nacidos. En la mayoría de las regiones, la tarjeta de detección de recién nacidos (que contiene información demográfica, así como papel de filtro adjunto para la recolección de sangre) es suministrada por la organización que realiza la prueba, para eliminar las variaciones de esta fuente. [52]
Las pruebas de detección de recién nacidos se han convertido en un tema de controversia política en la última década [ aclaración necesaria ] . Las demandas judiciales, la atención de los medios y los grupos de defensa han hecho surgir una serie de posiciones diferentes, y posiblemente contrapuestas, sobre el uso de pruebas de detección. Algunos han pedido mandatos gubernamentales para ampliar el alcance de la detección para encontrar defectos congénitos detectables y tratables. Otros se han opuesto a la detección obligatoria preocupados por la posibilidad de que no se disponga de un seguimiento y un tratamiento eficaces, o de que las pruebas de detección de falsos positivos puedan causar daños a los bebés y a sus familias. Otros han descubierto que las agencias gubernamentales a menudo almacenaban en secreto los resultados en bases de datos para futuras investigaciones genéticas, a menudo sin el consentimiento de los padres ni límites sobre cómo se podrían utilizar los datos en el futuro [ cita requerida ] . En el Reino Unido, una campaña llamada Newborn Screening Collaborative, 17 pequeñas organizaciones de enfermedades raras, incluida Genetic Alliance UK , se han unido para crear conciencia sobre este problema y promover los aspectos positivos del diagnóstico temprano.
Históricamente, no se han realizado pruebas para detectar muchas enfermedades raras o las pruebas que estaban disponibles no eran obligatorias. Una de esas enfermedades es la acidemia glutárica tipo I , una enfermedad neurometabólica presente en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [53] Un proyecto piloto de pruebas a corto plazo en California en 2003 y 2004 demostró el costo de renunciar a las pruebas de enfermedades raras en los recién nacidos. Si bien tanto Zachary Wyvill como Zachary Black nacieron con la misma enfermedad durante el programa piloto, el hospital de nacimiento de Wyvill solo realizó pruebas para cuatro enfermedades obligatorias por el estado, mientras que Black nació en un hospital que participaba en el programa piloto. La enfermedad de Wyvill no se detectó durante más de seis meses durante los cuales se produjo un daño irreversible, pero la enfermedad de Black se trató con dieta y suplementos vitamínicos. [54] Ambos grupos de padres se convirtieron en defensores de las pruebas neonatales ampliadas y testificaron a favor de ampliar las pruebas de espectrometría de masas en tándem (MS/MS) de los recién nacidos para detectar enfermedades raras. En agosto de 2004, se aprobó la ley de presupuesto estatal de California que exigía el uso de espectroscopia de masas en tándem para detectar más de 30 enfermedades genéticas y proporcionó fondos. [55] California ahora exige la detección de recién nacidos para todos los bebés y realiza pruebas para detectar 80 trastornos congénitos y genéticos. [56]
La implementación de programas de detección de EM/MS a menudo requiere un gasto inicial considerable. Cuando los estados deciden ejecutar sus propios programas, los costos iniciales de equipo, capacitación y personal nuevo pueden ser significativos. Además, la MS/MS solo proporciona el resultado de detección y no el resultado confirmatorio. Lo mismo debe lograrse mediante tecnologías o procedimientos más avanzados como GC/MS [ aclaración necesaria ] , ensayos enzimáticos o pruebas de ADN. Esto, en efecto, agrega más carga de costos y hace que los médicos pierdan un tiempo precioso. [ ¿según quién? ] Para evitar al menos una parte de los costos iniciales, algunos estados como Mississippi han optado por contratar laboratorios privados para ampliar los programas de detección. Otros han optado por formar asociaciones regionales que comparten tanto los costos como los recursos.
Pero para muchos estados, la detección se ha convertido en una parte integral del departamento de salud que no puede o no quiere ser reemplazada fácilmente. Por lo tanto, los gastos iniciales pueden ser difíciles de justificar para los estados con presupuestos ajustados. Las tarifas de detección también han aumentado en los últimos años a medida que aumentan los costos de la atención médica y a medida que más estados agregan la detección de EM/EM a sus programas. (Véase el Informe de la suma de las tarifas cobradas por la detección de recién nacidos, 2001-2005) Los dólares gastados en estos programas pueden reducir los recursos disponibles para otros programas que podrían salvar vidas. Fue recomendado [ ¿por quién? ] en 2006, se propuso que un trastorno, la deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena corta, o SCAD, se eliminara de los programas de detección, debido a una "asociación espuria entre SCAD y síntomas". [57] Sin embargo, otros [ ¿cuándo? ] estudios sugirieron que tal vez la detección ampliada sea rentable (consulte el informe de ACMG, página 94-95 [ enlace muerto permanente ] y los artículos publicados en Pediatrics [58] '. [59] Los defensores se apresuran a señalar estudios como estos cuando intentan convencer a las legislaturas estatales para que exijan la detección ampliada. [ cita requerida ]
Algunos proveedores de atención médica también se oponen a la ampliación de la detección de recién nacidos, a quienes les preocupa que no se disponga de un seguimiento y un tratamiento eficaces, que las pruebas de detección de falsos positivos puedan causar daños y que existan problemas de consentimiento informado . [60] Un estudio reciente de Genetic Alliance y sus socios sugiere que la comunicación entre los proveedores de atención médica y los padres puede ser clave para minimizar el daño potencial cuando se produce un resultado positivo falso. Los resultados de este estudio también revelan que los padres encontraron que la detección de recién nacidos era una herramienta beneficiosa y necesaria para prevenir enfermedades tratables. [61] Para abordar el problema de los falsos positivos , los investigadores de la Universidad de Maryland, Baltimore y Genetic Alliance establecieron una lista de verificación para ayudar a los proveedores de atención médica a comunicarse con los padres sobre un resultado positivo de la prueba. [62]
En algunos países también ha surgido una controversia sobre la recolección y almacenamiento de muestras de sangre o ADN por parte de agencias gubernamentales durante los análisis de sangre de rutina de los recién nacidos. [ cita requerida ]
En Estados Unidos se reveló que Texas había recolectado y almacenado muestras de sangre y ADN de millones de recién nacidos sin el conocimiento ni el consentimiento de los padres. Estas muestras fueron luego utilizadas por el estado para experimentos genéticos y para crear una base de datos para catalogar todas las muestras/recién nacidos. A partir de diciembre de 2009 [actualizar], las muestras obtenidas sin el consentimiento de los padres entre 2002 y 2009 estaban programadas para ser destruidas tras el acuerdo de "una demanda presentada por los padres contra el Departamento de Servicios de Salud de Texas y Texas A&M; por almacenar y realizar investigaciones en secreto sobre muestras de sangre de recién nacidos". [63]
Un caso legal similar fue presentado contra el Estado de Minnesota . Más de un millón de muestras de sangre de recién nacidos fueron destruidas en 2011 "cuando la Corte Suprema del estado determinó que el almacenamiento y uso de muestras de sangre más allá de los paneles de detección de recién nacidos violaba las leyes de privacidad genética del estado". [ cita requerida ] El estado tuvo que pagar casi un millón de dólares estadounidenses para los honorarios de los abogados de las 21 familias que presentaron la demanda. Un grupo de defensa que ha tomado una posición en contra de la investigación sobre los datos de detección de sangre de recién nacidos sin el consentimiento de los padres es el Consejo de Ciudadanos para la Libertad de Salud, que sostiene que la detección de la salud de los recién nacidos para "un conjunto específico de condiciones genéticas de los recién nacidos" es un asunto muy diferente a almacenar los datos o esas muestras de ADN indefinidamente para "utilizarlos para la investigación genética sin el conocimiento o consentimiento de los padres". [ cita requerida ]
A medida que se discuten pruebas adicionales para agregar a los paneles, surgen problemas. Muchos se preguntan si las pruebas ampliadas aún se encuentran dentro de los requisitos necesarios para justificar las pruebas adicionales. [64] Muchas de las nuevas enfermedades que se están probando son raras y no tienen un tratamiento conocido, mientras que algunas de las enfermedades no necesitan ser tratadas hasta más tarde en la vida. [64] Esto plantea más problemas, como: si no hay tratamiento disponible para la enfermedad, ¿deberíamos realizar pruebas para detectarla? Y si lo hacemos, ¿qué les decimos a las familias de aquellos con niños que padecen una de las enfermedades intratables? [65] Los estudios muestran que cuanto más rara es la enfermedad y cuantas más enfermedades se analizan, más probable es que las pruebas produzcan falsos positivos . [66] Esto es un problema porque el período del recién nacido es un momento crucial para que los padres se vinculen con el niño, y se ha observado que el diez por ciento de los padres cuyos hijos fueron diagnosticados con un falso positivo todavía se preocupaban de que su hijo fuera frágil y/o enfermizo a pesar de que no lo fuera, lo que potencialmente impidió que se formara el vínculo padre-hijo como lo habría hecho de otra manera. [65] Como resultado, algunos padres pueden comenzar a optar por no realizar pruebas de detección a sus recién nacidos . A muchos padres también les preocupa lo que sucede con las muestras de sangre de su bebé después de la prueba. Las muestras se tomaron originalmente para detectar enfermedades prevenibles, pero con el avance de las tecnologías de secuenciación genómica , muchas muestras se guardan para la identificación y la investigación del ADN, [64] [65] lo que aumenta la posibilidad de que más niños opten por no someterse a pruebas de detección de recién nacidos porque sus padres ven las muestras guardadas como una forma de investigación realizada sobre su hijo. [64]
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