Beta oxidación

Proceso de descomposición de los ácidos grasos.

En bioquímica y metabolismo , la beta oxidación (también β-oxidación) es el proceso catabólico por el cual las moléculas de ácidos grasos se descomponen en el citosol en procariotas y en las mitocondrias en eucariotas para generar acetil-CoA . El acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico , generando NADH y FADH ₂ , que son transportadores de electrones utilizados en la cadena de transporte de electrones . Se llama así porque el carbono beta de la cadena de ácidos grasos sufre una oxidación y se convierte en un grupo carbonilo para comenzar el ciclo de nuevo. La beta-oxidación es facilitada principalmente por la proteína trifuncional mitocondrial , un complejo enzimático asociado con la membrana mitocondrial interna , aunque los ácidos grasos de cadena muy larga se oxidan en los peroxisomas .

La reacción general para un ciclo de oxidación beta es:

C _n -acil-CoA + FAD + NAD ⁺ + H ₂ O + CoA → C _{n -2} -acil-CoA + FADH ₂ + NADH + H ⁺ + acetil-CoA

Activación y transporte de membrana

Los ácidos grasos libres no pueden penetrar ninguna membrana biológica debido a su carga negativa. Los ácidos grasos libres deben atravesar la membrana celular a través de proteínas de transporte específicas , como la proteína de transporte de ácidos grasos de la familia SLC27 . ^[1] Una vez en el citosol , los siguientes procesos llevan los ácidos grasos a la matriz mitocondrial para que pueda tener lugar la beta-oxidación.

1. La ligasa de ácidos grasos de cadena larga (CoA) cataliza la reacción entre un ácido graso con ATP para dar un adenilato de acilo graso, más pirofosfato inorgánico, que luego reacciona con la coenzima A libre para dar un éster de acilo graso-CoA y AMP .
2. Si el acil-CoA graso tiene una cadena larga, entonces se debe utilizar la lanzadera de carnitina (que se muestra en la siguiente tabla):
   • El acil-CoA es transferido al grupo hidroxilo de la carnitina por la carnitina palmitoiltransferasa I , ubicada en las caras citosólicas de las membranas mitocondriales externas e internas .
   • La acil-carnitina es transportada hacia el interior por una translocasa carnitina-acilcarnitina , al igual que una carnitina es transportada hacia el exterior.
   • La acil-carnitina se convierte nuevamente en acil-CoA por acción de la carnitina palmitoiltransferasa II , ubicada en la cara interna de la membrana mitocondrial interna . La carnitina liberada se transporta nuevamente al citosol, al igual que una acil-carnitina se transporta hacia la matriz.
3. Si el acil graso-CoA contiene una cadena corta, estos ácidos grasos de cadena corta pueden simplemente difundirse a través de la membrana mitocondrial interna.

Mecanismo general de la beta oxidación

Mecanismo general de la beta oxidación

Una vez que el ácido graso se encuentra dentro de la matriz mitocondrial , se produce la betaoxidación, escindiendo dos carbonos en cada ciclo para formar acetil-CoA. El proceso consta de cuatro pasos. ^[2]

1. Un ácido graso de cadena larga se deshidrogena para crear un doble enlace trans entre C2 y C3. Esto es catalizado por la acil CoA deshidrogenasa para producir trans-delta 2-enoil CoA. Utiliza FAD como aceptor de electrones y se reduce a FADH ₂ .
2. El trans-delta 2-enoil CoA se hidrata en el doble enlace para producir L-3-hidroxiacil CoA por acción de la enoil-CoA hidratasa .
3. La L-3-hidroxiacil CoA se deshidrogena nuevamente para crear 3-cetoacil CoA por acción de la 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esta enzima utiliza NAD como aceptor de electrones.
4. La tiolisis ocurre entre C2 y C3 (carbonos alfa y beta) del 3-cetoacil CoA. La enzima tiolasa cataliza la reacción cuando una nueva molécula de coenzima A rompe el enlace mediante un ataque nucleofílico al C3. Esto libera las dos primeras unidades de carbono, como acetil CoA, y un acil graso CoA menos dos carbonos. El proceso continúa hasta que todos los carbonos del ácido graso se convierten en acetil CoA.

Este acetil-CoA luego ingresa al ciclo de los ácidos tricarboxílicos mitocondriales (ciclo TCA). Tanto la betaoxidación de los ácidos grasos como el ciclo TCA producen NADH y FADH ₂ , que son utilizados por la cadena de transporte de electrones para generar ATP.

Los ácidos grasos son oxidados por la mayoría de los tejidos del organismo. Sin embargo, algunos tejidos, como los glóbulos rojos de los mamíferos (que no contienen mitocondrias) y las células del sistema nervioso central, no utilizan ácidos grasos para sus necesidades energéticas, sino carbohidratos (glóbulos rojos y neuronas) o cuerpos cetónicos (sólo neuronas).

Debido a que muchos ácidos grasos no están completamente saturados o no tienen un número par de carbonos, han evolucionado varios mecanismos diferentes, que se describen a continuación.

Ácidos grasos saturados de número par

Una vez dentro de las mitocondrias, cada ciclo de β-oxidación, que libera una unidad de dos carbonos ( acetil-CoA ), ocurre en una secuencia de cuatro reacciones: ^[3]

Este proceso continúa hasta que toda la cadena se divide en unidades de acetil CoA. El ciclo final produce dos acetil CoA separados, en lugar de un acil CoA y un acetil CoA. En cada ciclo, la unidad de acil CoA se acorta en dos átomos de carbono. Al mismo tiempo, se forma una molécula de FADH _{2 , NADH y acetil CoA.}

Ácidos grasos saturados de número impar

Modificación de propionil-CoA después de la beta oxidación de un ácido graso de cadena impar

Los ácidos grasos con un número impar de carbonos se encuentran en los lípidos de las plantas y algunos organismos marinos. Muchos animales rumiantes forman una gran cantidad de propionato de 3 carbonos durante la fermentación de carbohidratos en el rumen. ^[4] Los ácidos grasos de cadena larga con un número impar de átomos de carbono se encuentran particularmente en la grasa y la leche de los rumiantes. ^[5]

Las cadenas con un número impar de carbonos se oxidan de la misma manera que las cadenas con un número par, pero los productos finales son propionil-CoA y acetil-CoA.

El propionil-CoA se carboxila primero utilizando un ion bicarbonato en un estereoisómero D de metilmalonil-CoA . Esta reacción involucra un cofactor de biotina , ATP y la enzima propionil-CoA carboxilasa . ^[6] El carbono del ion bicarbonato se agrega al carbono medio del propionil-CoA, formando un D-metilmalonil-CoA. Sin embargo, la conformación D se convierte enzimáticamente en la conformación L por la metilmalonil-CoA epimerasa . Luego sufre un reordenamiento intramolecular, que es catalizado por la metilmalonil-CoA mutasa (que requiere B ₁₂ como coenzima) para formar succinil-CoA. El succinil-CoA formado luego ingresa al ciclo del ácido cítrico .

Sin embargo, mientras que el acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico mediante la condensación con una molécula existente de oxaloacetato , el succinil-CoA entra en el ciclo como un compuesto principal por derecho propio. Por lo tanto, el succinato simplemente se suma a la población de moléculas circulantes en el ciclo y no sufre ninguna metabolización neta mientras está en él. Cuando esta infusión de intermediarios del ciclo del ácido cítrico excede la demanda cataplerótica (como para la síntesis de aspartato o glutamato ), algunos de ellos pueden ser extraídos a la vía de la gluconeogénesis , en el hígado y los riñones, a través de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , y convertidos en glucosa libre. ^[7]

Ácidos grasos insaturados

La β-oxidación de los ácidos grasos insaturados plantea un problema, ya que la ubicación de un enlace cis puede impedir la formación de un enlace trans-Δ ² , que es esencial para la continuación de la β-oxidación, ya que esta conformación es ideal para la catálisis enzimática. Esto lo gestionan otras dos enzimas, la enoil CoA isomerasa y la 2,4-dienoil CoA reductasa . ^[8]

Oxidación beta completa del ácido linoleico (un ácido graso insaturado).

La β-oxidación ocurre normalmente hasta que el acil CoA (debido a la presencia de un doble enlace) no es un sustrato apropiado para la acil CoA deshidrogenasa o enoil CoA hidratasa :

• Si el acil CoA contiene un enlace cis-Δ ³ , entonces la cis-Δ ³ - Enoil CoA isomerasa convertirá el enlace en un enlace trans-Δ ² , que es un sustrato regular.
• Si el acil CoA contiene un doble enlace cis-Δ ⁴ , entonces su deshidrogenación produce un intermediario 2,4-dienoil, que no es un sustrato para la enoil CoA hidratasa. Sin embargo, la enzima 2,4 Dienoil CoA reductasa reduce el intermediario, utilizando NADPH, a trans-Δ ³ -enoil CoA. Este compuesto es convertido en un intermediario adecuado por la 3,2- Enoil CoA isomerasa y la β-oxidación continúa.

Beta-oxidación peroxisomal

La oxidación de los ácidos grasos también se produce en los peroxisomas cuando las cadenas de ácidos grasos son demasiado largas para ser procesadas por las mitocondrias. En los peroxisomas se utilizan las mismas enzimas que en la matriz mitocondrial y se genera acetil-CoA. Los ácidos grasos de cadena muy larga (superior a C-22), los ácidos grasos ramificados ^[9] , algunas prostaglandinas y leucotrienos ^[10] sufren una oxidación inicial en los peroxisomas hasta que se forma octanoil-CoA , momento en el que sufre una oxidación mitocondrial. ^[11]

Una diferencia significativa es que la oxidación en los peroxisomas no está acoplada a la síntesis de ATP . En cambio, los electrones de alto potencial se transfieren al O ₂ , lo que produce peróxido de hidrógeno . La enzima catalasa , que se encuentra principalmente en los peroxisomas y el citosol de los eritrocitos (y a veces en las mitocondrias ^[12] ), convierte el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno .

La betaoxidación peroxisomal también requiere enzimas específicas del peroxisoma y de ácidos grasos muy largos. Existen cuatro diferencias clave entre las enzimas utilizadas para la betaoxidación mitocondrial y la peroxisomal:

1. El NADH formado en el tercer paso oxidativo no se puede reoxidar en el peroxisoma, por lo que los equivalentes reductores se exportan al citosol.
2. La β-oxidación en el peroxisoma requiere el uso de una carnitina aciltransferasa peroxisomal (en lugar de la carnitina aciltransferasa I y II utilizada por las mitocondrias) para el transporte del grupo acilo activado a las mitocondrias para su posterior descomposición.
3. El primer paso de oxidación en el peroxisoma es catalizado por la enzima acil-CoA oxidasa .
4. La β-cetotiolasa utilizada en la β-oxidación peroxisomal tiene una especificidad de sustrato alterada, diferente de la β-cetotiolasa mitocondrial .

La oxidación peroxisomal es inducida por una dieta rica en grasas y la administración de fármacos hipolipidémicos como el clofibrato .

Rendimiento energético

Ácidos grasos saturados de número par

En teoría, la producción de ATP para cada ciclo de oxidación en el que se descomponen dos carbonos a la vez es de 17, ya que cada NADH produce 3 ATP, el FADH ₂ produce 2 ATP y una rotación completa de acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico produce 12 ATP. ^[13] En la práctica, está más cerca de 14 ATP para un ciclo de oxidación completo, ya que se producen 2,5 ATP por molécula de NADH, 1,5 ATP por cada molécula de FADH ₂ y el acetil-CoA produce 10 ATP por rotación del ciclo del ácido cítrico ^[13] (según la relación P/O ). Este desglose es el siguiente:

Para una grasa saturada de número par (C _n ), se necesitan 0,5 * n - 1 oxidaciones y el proceso final produce un acetil CoA adicional. Además, se pierden dos equivalentes de ATP durante la activación del ácido graso. Por lo tanto, el rendimiento total de ATP se puede expresar como:

${\displaystyle (0.5\times n-1)\times 14+10-2=ATP}$^[14]

o

${\displaystyle 7n-6}$

Por ejemplo, el rendimiento de ATP del palmitato (C ₁₆ , n = 16 ) es:

${\displaystyle 7\times 16-6=106ATP}$

Representado en forma de tabla:

Ácidos grasos saturados de número impar

Pasos en la beta-oxidación de ácidos grasos saturados de número impar ^[15]

Para una grasa saturada de número impar (C _n ), se necesitan 0,5 * n - 1,5 oxidaciones, y el proceso final produce 8 acetil CoA y 1 propionil CoA. Luego se convierte en succinil CoA mediante una reacción de carboxilación y genera 5 ATP adicionales (1 ATP se consume en el proceso de carboxilación, lo que genera un total neto de 4 ATP). Además, se pierden dos equivalentes de ATP durante la activación del ácido graso. Por lo tanto, el rendimiento total de ATP se puede expresar como:

${\displaystyle (0.5\times n-1.5)\times 14+4-2=ATP}$

o

${\displaystyle 7n-19}$

Por ejemplo, el rendimiento de ATP del ácido nonadecílico (C ₁₉ , n = 19 ) es:

${\displaystyle 7\times 19-19=114ATP}$

Representado en forma de tabla:

Importancia clínica

Hay al menos 25 enzimas y proteínas de transporte específicas en la vía de la β-oxidación. ^[16] De estas, 18 se han asociado con enfermedades humanas como errores innatos del metabolismo .

Además, los estudios indican que los trastornos lipídicos están involucrados en diversos aspectos de la tumorigénesis, y el metabolismo de los ácidos grasos hace que las células malignas sean más resistentes a un entorno hipóxico. En consecuencia, las células cancerosas pueden mostrar un metabolismo lipídico irregular con respecto a la síntesis de ácidos grasos y la oxidación mitocondrial de ácidos grasos (FAO), que están involucradas en diversos aspectos de la tumorigénesis y el crecimiento celular. ^[17] Se han identificado varios trastornos específicos de la β-oxidación.

Deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCAD)

La deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCAD) ^[18] es el trastorno de la β-oxidación de los ácidos grasos más común y un error congénito metabólico prevalente. A menudo se identifica mediante el cribado neonatal. Aunque los niños son normales al nacer, los síntomas suelen aparecer entre los tres meses y los dos años de edad, y algunos casos aparecen en la edad adulta.

La acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) desempeña un papel crucial en la betaoxidación de los ácidos grasos mitocondriales, un proceso vital para generar energía durante períodos prolongados de ayuno o de alta demanda energética. Este proceso, especialmente importante cuando el glucógeno hepático está agotado, favorece la cetogénesis hepática. El paso específico catalizado por la MCAD implica la deshidrogenación de la acil-CoA. Este paso convierte la acil-CoA de cadena media en trans-2-enoil-CoA, que luego se metaboliza para producir energía en forma de ATP.

Síntomas

• Los niños afectados, que inicialmente parecen sanos, pueden experimentar síntomas como niveles bajos de azúcar en sangre sin cetonas ( hipoglucemia hipocetósica ) y vómitos.
• Puede agravarse hasta llegar a letargo , convulsiones y coma , generalmente provocados por una enfermedad.
• Los episodios agudos también pueden implicar agrandamiento del hígado ( hepatomegalia ) y problemas hepáticos.
• Muerte súbita

Tratos

• Administración de carbohidratos simples
• Evitar el ayuno
• Alimentación frecuente para lactantes
• Para los niños pequeños, una dieta con menos del 30% de energía total proveniente de grasas.
• Administrar 2 g/kg de almidón de maíz crudo antes de acostarse para lograr una concentración suficiente de glucosa durante la noche.
• Prevención de la hipoglucemia, especialmente la debida al ayuno excesivo.
• Evitar las fórmulas infantiles con triglicéridos de cadena media como principal fuente de grasa

Esquema que muestra la betaoxidación de los ácidos grasos mitocondriales y los efectos de la deficiencia de la 3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga, deficiencia de LCHAD

Deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD)

La deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) ^[19] es un efecto mitocondrial de la función enzimática deteriorada.

La LCHAD realiza la deshidrogenación de los derivados de hidroxiacil-CoA, facilitando la eliminación de hidrógeno y la formación de un grupo ceto . Esta reacción es esencial para los pasos posteriores de la beta oxidación que conducen a la producción de acetil-CoA, NADH y FADH2, que son importantes para generar ATP, la moneda energética de la célula.

La deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) es una afección que afecta la función mitocondrial debido a alteraciones enzimáticas. La deficiencia de LCHAD está causada específicamente por un déficit de la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga. Esto provoca la incapacidad del cuerpo para transformar grasas específicas en energía, especialmente durante los períodos de ayuno.

Síntomas

• Fenotipo grave: los síntomas aparecen poco después del nacimiento e incluyen hipoglucemia , hepatomegalia , disfunción cerebral ( encefalopatía ) y, a menudo, miocardiopatía.
• Fenotipo intermedio: se caracteriza por hipoglucemia hipocetósica y se desencadena por una infección o ayuno durante la infancia.
• Fenotipo leve (de aparición tardía): se presenta como debilidad muscular ( miopatía ) y enfermedad nerviosa ( neuropatía ).
• Complicaciones a largo plazo: pueden incluir neuropatía periférica y daño ocular ( retinopatía ).

Tratos

• Alimentación regular para evitar el ayuno
• Uso de suplementos de triglicéridos de cadena media (MCT) o triheptanoína y suplementos de carnitina
• Dieta baja en grasas
• Hospitalización con líquidos intravenosos que contengan al menos un 10% de dextrosa
• Terapia con bicarbonato para la acidosis metabólica grave
• Manejo de niveles elevados de amoniaco y degradación muscular
• Manejo de la miocardiopatía
• Seguimiento periódico de la nutrición, análisis de sangre y de hígado con perfil anual de ácidos grasos.
• Evaluaciones de crecimiento, desarrollo, cardíacas y neurológicas y evaluaciones oculares.

Deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD)

La deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga ( deficiencia de VLCAD ) es un trastorno genético que afecta la capacidad del cuerpo para descomponer ciertas grasas. En el ciclo de la β-oxidación, la función de VLCAD consiste en eliminar dos átomos de hidrógeno de la molécula de acil-CoA, formando un doble enlace y convirtiéndola en trans-2-enoil-CoA. Este primer paso crucial del ciclo es esencial para que el ácido graso se someta a un mayor procesamiento y producción de energía. Cuando hay una deficiencia de VLCAD, el cuerpo tiene dificultades para descomponer eficazmente los ácidos grasos de cadena larga. Esto puede provocar una acumulación de estas grasas y una escasez de energía, especialmente durante los períodos de ayuno o de mayor actividad física. ^[20]

Síntomas

• Forma grave de insuficiencia cardíaca y multiorgánica de aparición temprana: los síntomas aparecen a los pocos días del nacimiento e incluyen miocardiopatía hipertrófica / dilatada , líquido alrededor del corazón ( derrame pericárdico ), problemas del ritmo cardíaco ( arritmias ), hepatomegalia e hipoglucemia intermitente ocasional.

• Forma hipoglucémica hepática o hipocetósica: generalmente aparece en la primera infancia con hipoglucemia hipocetósica.

• Forma miopática episódica de aparición tardía: se presenta con degradación muscular después del ejercicio ( rabdomiólisis intermitente ), calambres y dolor muscular, intolerancia al ejercicio y niveles bajos de azúcar en sangre.

Tratos

• Dieta baja en grasas

• Uso de suplementos de triglicéridos de cadena media (MCT)

• Alimentación regular y frecuente, especialmente para bebés y niños.
• Snacks ricos en carbohidratos complejos antes de acostarse
• Ejercicio guiado y limitado para personas mayores
• Administración de líquidos de alta energía por vía intravenosa.

• Evitar la L-carnitina y las grasas intravenosas
• Abundante líquido y alcalinización de la orina para la degradación muscular.

Véase también

• Metabolismo de los ácidos grasos
• Trastorno del metabolismo de los ácidos grasos
• Lipólisis
• Oxidación omega
• Oxidación alfa

Referencias

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Lectura adicional

• Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). "Ciertos ácidos grasos requieren pasos adicionales para su degradación". Biochemistry (5.ª ed.). Nueva York: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.

Enlaces externos

• Silva P. "La lógica química detrás del metabolismo de los ácidos grasos". Universidad Fernando Pessoa. Archivado desde el original el 16 de marzo de 2010.
• "Animación de oxidación de ácidos grasos". Cengage Learning . Archivado desde el original el 8 de mayo de 2012. Consultado el 2 de mayo de 2007 .
• Jain, P.; Singh, S.; Arya, A. (2021). "Fórmulas integradas para calcular el rendimiento de ATP de ácidos grasos". Educación en bioquímica y biología molecular . 49 (3): 492–499. doi :10.1002/bmb.21486. ​​PMID  33427394. S2CID  231577993.