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Hormonas tiroideas

Thyroid-stimulating hormoneThyrotropin-releasing hormoneHypothalamusAnterior pituitary glandNegative feedbackThyroid glandThyroid hormonesCatecholamineMetabolism
El sistema tiroideo de las hormonas tiroideas T 3 y T 4 [1]

Las hormonas tiroideas son todas las hormonas producidas y liberadas por la glándula tiroides , a saber, triyodotironina ( T 3 ) y tiroxina ( T 4 ). Son hormonas basadas en tirosina que son las principales responsables de la regulación del metabolismo . T 3 y T 4 están compuestos parcialmente de yodo , derivado de los alimentos. [2] Una deficiencia de yodo conduce a una disminución de la producción de T 3 y T 4 , aumenta el tamaño del tejido tiroideo y provocará la enfermedad conocida como bocio simple . [3]

La principal forma de hormona tiroidea en la sangre es la tiroxina (T 4 ), cuya vida media de alrededor de una semana [4] es más larga que la de la T 3 . [5] En los seres humanos, la proporción de T 4 a T 3 liberada en la sangre es aproximadamente 14:1. [6] La T 4 se convierte en T 3 activa (de tres a cuatro veces más potente que la T 4 ) dentro de las células mediante desyodasas (5′-desyodasa). Estos se procesan adicionalmente mediante descarboxilación y desyodación para producir yodotironamina ( T 1 a ) y tironamina ( T 0 a ). Las tres isoformas de las desyodasas son enzimas que contienen selenio , por lo que el selenio de la dieta es esencial para la producción de T 3 .

La hormona tiroidea es uno de los factores responsables de la modulación del gasto energético. Esto se logra mediante varios mecanismos, como la biogénesis mitocondrial, la termogénesis adaptativa, etc. [7]

El químico estadounidense Edward Calvin Kendall fue responsable del aislamiento de la tiroxina en 1915. [8] En 2020, la levotiroxina , una forma fabricada de tiroxina, fue el segundo medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 98  millones de recetas. [9] [10] La levotiroxina está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11]

Función

Las hormonas tiroideas actúan en casi todas las células del cuerpo. Actúa aumentando la tasa metabólica basal , afecta la síntesis de proteínas , ayuda a regular el crecimiento de los huesos largos (sinergia con la hormona del crecimiento ) y la maduración neuronal, y aumenta la sensibilidad del cuerpo a las catecolaminas (como la adrenalina ) por la permisividad . [12] Las hormonas tiroideas son esenciales para el adecuado desarrollo y diferenciación de todas las células del cuerpo humano. Estas hormonas también regulan el metabolismo de las proteínas , las grasas y los carbohidratos , afectando la forma en que las células humanas utilizan los compuestos energéticos. También estimulan el metabolismo de las vitaminas. Numerosos estímulos fisiológicos y patológicos influyen en la síntesis de la hormona tiroidea.

La hormona tiroidea conduce a la generación de calor en los humanos. Sin embargo, las tironaminas funcionan mediante algún mecanismo desconocido para inhibir la actividad neuronal ; esto juega un papel importante en los ciclos de hibernación de los mamíferos y el comportamiento de muda de las aves . Uno de los efectos de la administración de tironaminas es una fuerte caída de la temperatura corporal .

Uso medico

Tanto la T 3 como la T 4 se utilizan para tratar la deficiencia de hormona tiroidea ( hipotiroidismo ). Ambos se absorben bien en el estómago, por lo que se pueden administrar por vía oral. Levotiroxina es el nombre químico de la versión fabricada de T 4 , que se metaboliza más lentamente que la T 3 y, por lo tanto, normalmente sólo necesita administración una vez al día. Las hormonas tiroideas desecadas naturales se derivan de las glándulas tiroides del cerdo y son un tratamiento "natural" para el hipotiroidismo que contiene 20% de T 3 y trazas de T 2 , T 1 y calcitonina . También están disponibles combinaciones sintéticas de T 3 /T 4 en diferentes proporciones (como liotrix ) y medicamentos con T 3 pura (DCI: liotironina ). La levotiroxina sódica suele ser el primer tratamiento que se prueba. Algunos pacientes sienten que les va mejor con hormonas tiroideas desecadas; sin embargo, esto se basa en evidencia anecdótica y los ensayos clínicos no han demostrado ningún beneficio sobre las formas biosintéticas. [13] Se informa que las tabletas tiroideas tienen diferentes efectos, lo que puede atribuirse a la diferencia en los ángulos de torsión que rodean el sitio reactivo de la molécula. [14]

Las tironaminas aún no tienen usos médicos, aunque se ha propuesto su uso para la inducción controlada de hipotermia , que hace que el cerebro entre en un ciclo protector, útil para prevenir daños durante el shock isquémico .

La tiroxina sintética fue producida con éxito por primera vez por Charles Robert Harington y George Barger en 1926.

Formulaciones

Estructura de ( S ) -tiroxina (T 4 )
( S )-triyodotironina (T 3 , también llamada liotironina )

La mayoría de las personas reciben tratamiento con levotiroxina o una hormona tiroidea sintética similar. [15] [16] [17] Los diferentes polimorfos del compuesto tienen diferentes solubilidades y potencias. [18] Además, todavía se encuentran disponibles suplementos de hormona tiroidea natural provenientes de tiroides secas de animales. [17] [19] [20] La levotiroxina contiene sólo T 4 y, por lo tanto, es en gran medida ineficaz para pacientes que no pueden convertir T 4 en T 3 . [21] Estos pacientes pueden optar por tomar hormona tiroidea natural, ya que contiene una mezcla de T 4 y T 3 , [17] [22] [23] [24] [25] o, alternativamente, complementar con un tratamiento de T 3 sintético . [26] En estos casos, se prefiere la liotironina sintética debido a las diferencias potenciales entre los productos tiroideos naturales. Algunos estudios muestran que la terapia mixta es beneficiosa para todos los pacientes, pero la adición de liotironina contiene efectos secundarios adicionales y el medicamento debe evaluarse de forma individual. [27] Algunas marcas de hormonas tiroideas naturales están aprobadas por la FDA, pero otras no. [28] [29] [30] Las hormonas tiroideas generalmente se toleran bien. [16] Las hormonas tiroideas generalmente no son peligrosas para las mujeres embarazadas o las madres lactantes, pero deben administrarse bajo la supervisión de un médico. De hecho, si una mujer con hipotiroidismo no recibe tratamiento, su bebé corre un mayor riesgo de sufrir defectos de nacimiento. Durante el embarazo, una mujer con tiroides de bajo funcionamiento también necesitará aumentar su dosis de hormona tiroidea. [16] Una excepción es que las hormonas tiroideas pueden agravar las afecciones cardíacas, especialmente en pacientes mayores; por lo tanto, los médicos pueden comenzar con una dosis más baja para estos pacientes y aumentarla para evitar el riesgo de ataque cardíaco. [17]

Metabolismo tiroideo

Central

Síntesis de las hormonas tiroideas, como se ve en una célula folicular tiroidea individual : [31] [ página necesaria ]
- La tiroglobulina se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso y sigue la vía secretora para ingresar al coloide en la luz del folículo tiroideo mediante exocitosis .
- Mientras tanto, un simportador de yoduro de sodio (Na/I) bombea yoduro (I − ) activamente al interior de la célula, que anteriormente había atravesado el endotelio mediante mecanismos en gran medida desconocidos.
- Este yoduro ingresa a la luz folicular desde el citoplasma mediante el transportador pendrina , de forma supuestamente pasiva .
- En el coloide, el yoduro (I − ) se oxida a yodo (I 0 ) por una enzima llamada peroxidasa tiroidea .
- El yodo (I 0 ) es muy reactivo y yoda la tiroglobulina en los residuos de tirosilo de su cadena proteica (en total contiene aproximadamente 120 residuos de tirosilo).
- En la conjugación , los residuos de tirosilo adyacentes están emparejados.
- La tiroglobulina vuelve a entrar en la célula folicular por endocitosis .
- La proteólisis por diversas proteasas libera moléculas de tiroxina y triyodotironina
. - Salida de tiroxina y triyodotironina de las células foliculares, que parece ocurrir en gran medida a través del transportador de monocarboxilato (MCT) 8 and 10 , [32] [33] y su entrada a la sangre.

Las hormonas tiroideas (T 4 y T 3 ) son producidas por las células foliculares de la glándula tiroides y están reguladas por la TSH producida por los tirotropos de la glándula pituitaria anterior . Los efectos de la T 4 in vivo están mediados por la T 3 (la T 4 se convierte en T 3 en los tejidos diana). La T 3 es de tres a cinco veces más activa que la T 4 .

T 4 , tiroxina (3,5,3′,5′-tetrayodotironina), es producida por las células foliculares de la glándula tiroides. Se produce a partir de la tiroglobulina precursora ( no es lo mismo que la globulina transportadora de tiroxina (TBG)), que se escinde mediante enzimas para producir T 4 activa . [34]

Los pasos de este proceso son los siguientes: [31]

  1. El simportador Na + /I − transporta dos iones de sodio a través de la membrana basal de las células foliculares junto con un ion yoduro. Este es un transportador activo secundario que utiliza el gradiente de concentración de Na + para mover I − contra su gradiente de concentración.
  2. I − se mueve a través de la membrana apical hacia el coloide del folículo mediante la pendrina .
  3. La tiroperoxidasa oxida dos I − para formar I 2 . El yoduro no es reactivo y sólo se requiere el yodo más reactivo para el siguiente paso.
  4. La tiroperoxidasa yodada los residuos de tirosilo de la tiroglobulina dentro del coloide. La tiroglobulina se sintetizó en el RE de la célula folicular y se secretó al coloide.
  5. La tiroglobulina yodada se une a la megalina para realizar la endocitosis de regreso a la célula.
  6. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) liberada por la hipófisis anterior (también conocida como adenohipófisis) se une al receptor de TSH (un receptor acoplado a proteína G s ) en la membrana basolateral de la célula y estimula la endocitosis del coloide.
  7. Las vesículas endocitosadas se fusionan con los lisosomas de la célula folicular. Las enzimas lisosomales escinden la T 4 de la tiroglobulina yodada.
  8. Las hormonas tiroideas atraviesan la membrana de las células foliculares hacia los vasos sanguíneos mediante un mecanismo desconocido. [31] Los libros de texto han afirmado que la difusión es el principal medio de transporte, [35] pero estudios recientes indican que los transportadores de monocarboxilato (MCT) 8 y 10 desempeñan funciones importantes en la salida de las hormonas tiroideas de las células tiroideas. [32] [33]

La tiroglobulina (Tg) es una  proteína dimérica de 660 kDa producida por las células foliculares de la tiroides y utilizada íntegramente dentro de la glándula tiroides. [36] La tiroxina se produce uniendo átomos de yodo a las estructuras de anillo de los residuos de tirosina de esta proteína ; la tiroxina (T 4 ) contiene cuatro átomos de yodo, mientras que la triyodotironina (T 3 ), por lo demás idéntica a la T 4 , tiene un átomo de yodo menos por molécula. [37] La ​​proteína tiroglobulina representa aproximadamente la mitad del contenido proteico de la glándula tiroides. [38] Cada molécula de tiroglobulina contiene aproximadamente 100 a 120 residuos de tirosina, un pequeño número de los cuales (<20) están sujetos a yodación catalizada por la tiroperoxidasa . [39] La misma enzima luego cataliza el "acoplamiento" de una tirosina modificada con otra, a través de una reacción mediada por radicales libres, y cuando estas moléculas bicíclicas yodadas se liberan por hidrólisis de la proteína, el resultado son T 3 y T 4 . [40] Por lo tanto, cada molécula de proteína de tiroglobulina produce en última instancia cantidades muy pequeñas de hormona tiroidea (se ha observado experimentalmente que son del orden de 5 a 6 moléculas de T 4 o T 3 por molécula original de tiroglobulina). [39]

Más específicamente, la forma aniónica monoatómica del yodo, el yoduro (I - ), se absorbe activamente en el torrente sanguíneo mediante un proceso llamado captura de yoduro. [41] En este proceso, el sodio se cotransporta con yoduro desde el lado basolateral de la membrana hacia la célula, [ se necesita aclaración ] y luego se concentra en los folículos tiroideos a aproximadamente treinta veces su concentración en la sangre. [42] [43] Luego, en la primera reacción catalizada por la enzima tiroperoxidasa , los residuos de tirosina en la proteína tiroglobulina se yodan en sus anillos de fenol , en una o ambas posiciones orto al grupo hidroxilo fenólico , produciendo monoyodotirosina (MIT). y diyodotirosina (DIT), respectivamente. Esto introduce de 1 a 2 átomos del elemento yodo , unidos covalentemente, por residuo de tirosina. [44] El acoplamiento adicional de dos residuos de tirosina completamente yodados, también catalizado por la tiroperoxidasa, produce el precursor peptídico (aún unido al péptido) de la tiroxina, y el acoplamiento de una molécula de MIT y una molécula de DIT produce el precursor comparable de triyodotironina : [45]

(El acoplamiento de DIT a MIT en el orden opuesto produce una sustancia, rT 3 , que es biológicamente inactiva. [46] [47] [ ¿relevante? ] ) La hidrólisis (escisión en aminoácidos individuales) de la proteína modificada mediante proteasas luego libera T 3 y T4 , así como los derivados de tirosina no acoplados MIT y DIT. [48] ​​[49] Las hormonas T 4 y T 3 son los agentes biológicamente activos fundamentales para la regulación metabólica. [50]

Periférico

Se cree que la tiroxina es una prohormona y un reservorio de la hormona tiroidea principal y más activa, T 3 . [51] La T 4 se convierte según sea necesario en los tejidos mediante la yodotironina desyodasa . [52] La deficiencia de desyodasa puede imitar el hipotiroidismo debido a la deficiencia de yodo. [53] T 3 es más activo que T 4 , [54 ] aunque está presente en menor cantidad que T 4 .

Inicio de la producción en fetos.

La hormona liberadora de tirotropina (TRH) se libera desde el hipotálamo entre las 6 y 8 semanas, y la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la hipófisis fetal es evidente hacia las 12 semanas de gestación , y la producción fetal de tiroxina (T 4 ) alcanza un nivel clínicamente significativo. nivel entre las 18 y 20 semanas. [55] La triyodotironina fetal (T 3 ) permanece baja (menos de 15 ng/dL) hasta las 30 semanas de gestación y aumenta a 50 ng/dL al término. [55] La autosuficiencia fetal de hormonas tiroideas protege al feto contra, por ejemplo, anomalías del desarrollo cerebral causadas por el hipotiroidismo materno . [56]

Deficiencia de yodo

Si hay una deficiencia de yodo en la dieta , la tiroides no podrá producir hormonas tiroideas. [57] La ​​falta de hormonas tiroideas conducirá a una disminución de la retroalimentación negativa en la pituitaria, lo que conducirá a una mayor producción de la hormona estimulante de la tiroides , lo que hace que la tiroides se agrande (la condición médica resultante se llama bocio coloide endémico ; ver bocio ). [58] Esto tiene el efecto de aumentar la capacidad de la tiroides para atrapar más yoduro, compensando la deficiencia de yodo y permitiéndole producir cantidades adecuadas de hormona tiroidea. [59]

Circulación y transporte

Transporte de plasma

La mayor parte de la hormona tiroidea que circula en la sangre está unida a proteínas de transporte , y sólo una fracción muy pequeña está libre y es biológicamente activa. Por lo tanto, medir las concentraciones de hormonas tiroideas libres es importante para el diagnóstico, mientras que medir los niveles totales puede resultar engañoso.

La hormona tiroidea en la sangre generalmente se distribuye de la siguiente manera: [ cita necesaria ]

A pesar de ser lipófilos, T 3 y T 4 cruzan la membrana celular mediante transporte mediado por portadores, que depende de ATP. [60]

T 1 a y T 0 a están cargados positivamente y no cruzan la membrana; se cree que funcionan a través del receptor TAAR1 asociado a trazas de aminas (TAR1, TA1), un receptor acoplado a proteína G ubicado en el citoplasma .

Otra herramienta de diagnóstico fundamental es la medición de la cantidad de hormona estimulante de la tiroides (TSH) presente.

Transporte de membrana

Contrariamente a la creencia común, las hormonas tiroideas no pueden atravesar las membranas celulares de forma pasiva como otras sustancias lipófilas . El yodo en posición o hace que el grupo OH fenólico sea más ácido, lo que resulta en una carga negativa a pH fisiológico. Sin embargo, en humanos se han identificado al menos 10 transportadores de yodotironina activos, dependientes de energía y regulados genéticamente. Garantizan que los niveles intracelulares de hormonas tiroideas sean más altos que en el plasma sanguíneo o los líquidos intersticiales . [61]

Transporte intracelular

Se sabe poco sobre la cinética intracelular de las hormonas tiroideas. Sin embargo, recientemente se pudo demostrar que la cristalina CRYM se une a 3,5,3′-triyodotironina in vivo. [62]

Mecanismo de acción

Las hormonas tiroideas funcionan a través de un conjunto bien estudiado de receptores nucleares , denominados receptores de hormonas tiroideas . Estos receptores, junto con las moléculas correpresoras, se unen a regiones del ADN llamadas elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) cercanas a los genes. Este complejo receptor-correpresor-ADN puede bloquear la transcripción genética. La triyodotironina (T 3 ), que es la forma activa de tiroxina (T 4 ), se une a los receptores. La reacción catalizada por la desyodasa elimina un átomo de yodo de la posición 5' del anillo aromático externo de la estructura de tiroxina (T 4 ). [63] Cuando la triyodotironina (T 3 ) se une a un receptor, induce un cambio conformacional en el receptor, desplazando al correpresor del complejo. Esto conduce al reclutamiento de proteínas coactivadoras y ARN polimerasa , activando la transcripción del gen. [64] Aunque este modelo funcional general tiene un considerable apoyo experimental, quedan muchas preguntas abiertas. [sesenta y cinco]

Más recientemente se ha obtenido evidencia genética de un segundo mecanismo de acción de la hormona tiroidea que involucra uno de los mismos receptores nucleares, TRβ, que actúa rápidamente en el citoplasma a través de PI3K . [66] [67] Este mecanismo se conserva en todos los mamíferos, pero no en peces ni anfibios, y regula el desarrollo del cerebro [66] y el metabolismo adulto. [67] El mecanismo en sí es paralelo a las acciones del receptor nuclear en el núcleo: en ausencia de la hormona, TRβ se une a PI3K e inhibe su actividad, pero cuando la hormona se une, el complejo se disocia, la actividad de PI3K aumenta y el receptor unido a la hormona se difunde. hacia el núcleo. [66]

Tiroxina, yodo y apoptosis.

La tiroxina y el yodo estimulan la apoptosis de las células de las branquias, cola y aletas de las larvas en la metamorfosis de los anfibios , y estimulan la evolución de su sistema nervioso transformando el renacuajo acuático y vegetariano en la rana terrestre y carnívora. De hecho, la rana anfibia Xenopus laevis sirve como sistema modelo ideal para el estudio de los mecanismos de la apoptosis. [68] [69] [70] [71]

Efectos de la triyodotironina

Efectos de la triyodotironina (T 3 ), que es la forma metabólicamente activa:

Medición

Más información: pruebas de función tiroidea

La triyodotironina (T 3 ) y la tiroxina (T 4 ) se pueden medir como T 3 libre y T 4 libre , que son indicadores de sus actividades en el cuerpo. [73] También se pueden medir como T 3 total y T 4 total , que dependen de la cantidad que está unida a la globulina fijadora de tiroxina (TBG). [73] Un parámetro relacionado es el índice de tiroxina libre , que es la T 4 total multiplicada por la captación de hormona tiroidea , que, a su vez, es una medida de la TBG libre. [74] Además, los trastornos de la tiroides se pueden detectar prenatalmente mediante técnicas de imagen avanzadas y pruebas de los niveles de hormonas fetales. [75]

Enfermedades relacionadas

Tanto el exceso como la deficiencia de tiroxina pueden provocar trastornos.

Los partos prematuros pueden sufrir trastornos del neurodesarrollo por falta de hormonas tiroideas maternas, en un momento en el que su propia tiroides no es capaz de cubrir sus necesidades postnatales. [87] También en embarazos normales, los niveles adecuados de hormona tiroidea materna son vitales para garantizar la disponibilidad de hormona tiroidea para el feto y su cerebro en desarrollo. [88] El hipotiroidismo congénito ocurre en cada 1 de cada 1600 a 3400 recién nacidos y la mayoría nace asintomático y desarrolla síntomas relacionados semanas después del nacimiento. [89]

Medicamentos antitiroideos

La captación de yodo contra un gradiente de concentración está mediada por un simportador de sodio-yodo y está ligada a una ATPasa sodio-potasio . El perclorato y el tiocianato son fármacos que pueden competir con el yodo en este momento. Compuestos como bocio , carbimazol , metimazol y propiltiouracilo pueden reducir la producción de hormona tiroidea al interferir con la oxidación del yodo. [90]

Referencias

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