El sistema endógeno de receptores opioides es bien conocido por su potencial analgésico; sin embargo, el papel exacto de la activación del receptor opioide δ en la modulación del dolor está en gran medida sujeto a debate. Esto también depende del modelo en cuestión, ya que se sabe que la actividad del receptor cambia de una especie a otra. La activación de los receptores delta produce analgesia , quizás como potenciadores importantes de los agonistas de los receptores opioides μ. Sin embargo, parece que el agonismo delta proporciona una gran potenciación a cualquier agonismo mu. Por lo tanto, incluso los agonistas mu selectivos pueden causar analgesia en las condiciones adecuadas, mientras que en otras no pueden causar ninguna. [7] [8] Sin embargo, también se sugiere que el dolor modulado por el receptor opioide μ y el modulado por el receptor opioide δ son tipos distintos, con la afirmación de que DOR modula la nocicepción del dolor crónico, mientras que MOR modula el dolor agudo. dolor. [9]
La evidencia sobre si los agonistas delta producen depresión respiratoria es mixta; altas dosis del péptido agonista delta DPDPE produjeron depresión respiratoria en ovejas. [10] En contraste, tanto el agonista peptídico delta Deltorphin II como el agonista no peptídico delta (+)-BW373U86 en realidad estimularon la función respiratoria y bloquearon el efecto depresor respiratorio del potente agonista opioide μ alfentanilo , sin afectar el alivio del dolor. [11] Por lo tanto, parece probable que, si bien los agonistas δ-opioides pueden producir depresión respiratoria en dosis muy altas, en dosis más bajas tienen el efecto opuesto, un hecho que puede hacer que los agonistas mixtos mu/delta como el DPI-3290 sean fármacos potencialmente muy útiles. eso podría ser mucho más seguro que los agonistas μ que se utilizan actualmente para aliviar el dolor. Muchos agonistas delta también pueden provocar convulsiones en dosis altas, aunque no todos los agonistas delta producen este efecto. [12]
De interés adicional es la posibilidad de que los agonistas delta se desarrollen para su uso como una nueva clase de fármacos antidepresivos , tras una sólida evidencia de los efectos antidepresivos [13] y también de la regulación positiva de la producción de BDNF en el cerebro en modelos animales de depresión . [14] Estos efectos antidepresivos se han relacionado con péptidos opioides endógenos que actúan en los receptores opioides δ y μ, [15] y, por lo tanto, también pueden ser producidos por inhibidores de la encefalinasa como el RB-101. [16] ] Sin embargo, en modelos humanos los datos sobre los efectos antidepresivos aún no son concluyentes. En el ensayo clínico de fase 2 de 2008 realizado por Astra Zeneca, NCT00759395, 15 pacientes fueron tratados con el agonista delta selectivo AZD 2327. Los resultados no mostraron ningún efecto significativo sobre el estado de ánimo, lo que sugiere que la modulación del receptor δ-opioide podría no participar en la regulación del estado de ánimo en humanos. . Sin embargo, las dosis se administraron en dosis bajas y los datos farmacológicos tampoco son concluyentes. [17] [18] Se requieren más ensayos.
Otro aspecto interesante de la función del receptor opioide δ es la sugerencia de interacciones del receptor opioide μ/δ. En los extremos de esta sugerencia se encuentra la posibilidad de un oligómero del receptor opioide μ/δ. La evidencia de esto proviene de los diferentes perfiles de unión de los agonistas mu y delta típicos, como la morfina y DAMGO, respectivamente, en células que coexpresan ambos receptores en comparación con aquellos en células que los expresan individualmente. Además, el trabajo de Fan y compañeros de trabajo muestra la restauración de los perfiles de unión cuando los extremos carboxilo distales se truncan en cualquiera de los receptores, lo que sugiere que los extremos desempeñan un papel en la oligomerización. [19] Si bien esto es emocionante, la refutación de Javitch y sus compañeros de trabajo sugiere que la idea de oligomerización puede estar exagerada. Basándose en RET , Javitch y sus compañeros de trabajo demostraron que las señales de RET eran más características de la proximidad aleatoria entre receptores, en lugar de una formación de enlace real entre receptores, lo que sugiere que las discrepancias en los perfiles de unión pueden ser el resultado de interacciones posteriores, en lugar de efectos novedosos debido a la oligomerización. . [20] Sin embargo, la coexpresión de receptores sigue siendo única y potencialmente útil en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y el dolor.
Trabajos recientes indican que los ligandos exógenos que activan los receptores delta imitan el fenómeno conocido como precondicionamiento isquémico . [21] Experimentalmente, si se inducen períodos cortos de isquemia transitoria , los tejidos aguas abajo están fuertemente protegidos si luego se ve afectada una interrupción más prolongada del suministro de sangre. Los opiáceos y opioides con actividad DOR imitan este efecto. En el modelo de rata, la introducción de ligandos DOR produce una cardioprotección significativa. [22]
Ligandos
Hasta hace relativamente poco tiempo, existían pocas herramientas farmacológicas para el estudio de los receptores δ. Como consecuencia, nuestra comprensión de su función es mucho más limitada que la de otros receptores opioides para los que se dispone de ligandos selectivos desde hace mucho tiempo.
Sin embargo, ahora hay varios agonistas selectivos de los receptores opioides δ disponibles, incluidos péptidos como DPDPE y deltorfina II, y fármacos no peptídicos como SNC-80 , [23] el más potente (+)- BW373U86 , [24] a el fármaco más nuevo DPI-287 , que no produce los problemas de convulsiones observados con los agentes anteriores, [25] y el agonista mixto μ/δ DPI-3290 , que es un analgésico mucho más potente que los agonistas δ más selectivos. [26] También se encuentran disponibles antagonistas selectivos para el receptor δ, siendo el más conocido el derivado opiáceo naltrindol . [27]
Agonistas
Una muestra de ligandos opioides delta selectivos. El azul representa una fracción fenólica común, el amarillo un nitrógeno básico y el rojo una fracción de dietilamida que no está escrita en piedra, sino más bien una región voluminosa que cabe en una bolsa hidrófoba.
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