Compuesto analgésico opioide
La mitraginina pseudoindoxil es un producto de reordenamiento de la 7-hidroximitraginina, un metabolito activo de la mitraginina . [1] Es un analgésico siendo más potente que la morfina . [2] [3]
La mitraginina pseudoindoxil se puede producir en la sangre como metabolito de la 7-hidroximitraginina. [4]
Dependencia y abstinencia
Farmacología
La mitraginina pseudoindoxil es un agonista del receptor opioide μ y un antagonista del receptor opioide δ y actúa como un agonista sesgado por la proteína G en los receptores opioides μ y posee un perfil de efectos secundarios favorable en comparación con los opioides convencionales . [5] Las estructuras crio-EM del complejo μOR-Gi1 con mitraginina pseudoindoxil y lofentanilo (uno de los opioides más potentes) revelaron que los dos ligandos interactúan con distintos subbolsillos, y las simulaciones de dinámica molecular mostraron diferencias adicionales en el sitio de unión que promueve distintos activos- conformaciones estatales en el lado intracelular del receptor donde se unen las proteínas G y las β-arrestinas. [6] Es importante destacar que los estudios han demostrado que el metabolismo oxidativo es capaz de transformar la mitraginina (el principal alcaloide del kratom) en mitraginina pseudoindoxilo en dos pasos, lo que probablemente influya en los complejos efectos farmacológicos del kratom. [7] [8] [9]
Química
La mitraginina pseudoindoxil fue accesible por primera vez mediante semisíntesis biomimética a partir de mitraginina. [2] [3] [5] Se informó que la síntesis total de un análogo no natural presentaba una reacción de Ugi interrumpida como paso clave. [10] También se ha logrado una síntesis total escalable y modular del producto natural utilizando una estrategia basada en un grupo quiral. [11] [12] Este estudio también demostró plasticidad estructural en sistemas biológicos.
Ver también
Referencias
- ^ Jansen KL, Prast CJ (1988). "Etnofarmacología del kratom y los alcaloides de Mitragyna". Revista de Etnofarmacología . 23 (1): 115-119. doi :10.1016/0378-8741(88)90121-3. PMID 3419199.
- ^ ab Takayama H, Ishikawa H, Kurihara M, Kitajima M, Aimi N, Ponglux D, et al. (Abril de 2002). "Estudios sobre la síntesis y actividades agonistas de opioides de alcaloides indol relacionados con la mitraginina: descubrimiento de agonistas de opioides estructuralmente diferentes de otros ligandos de opioides". Revista de Química Medicinal . 45 (9): 1949-1956. doi :10.1021/jm010576e. PMID 11960505.
- ^ ab Yamamoto LT, Horie S, Takayama H, Aimi N, Sakai S, Yano S, et al. (Julio de 1999). "Características agonistas del receptor opioide de la mitraginina pseudoindoxil en comparación con la mitraginina derivada de la planta medicinal tailandesa Mitragyna speciosa". Farmacología General . 33 (1): 73–81. doi :10.1016/S0306-3623(98)00265-1. PMID 10428019.
- ^ Kamble SH, León F, King TI, Berthold EC, Lopera-Londoño C, Siva Rama Raju K, et al. (diciembre de 2020). "El metabolismo de un metabolito alcaloide del kratom en el plasma humano aumenta su potencia y eficacia opioide". Farmacología y ciencia traslacional ACS . 3 (6): 1063–1068. doi :10.1021/acsptsci.0c00075. PMC 7737207 . PMID 33344889.
- ^ ab Váradi A, Marrone GF, Palmer TC, Narayan A, Szabó MR, Le Rouzic V, et al. (septiembre de 2016). "Pseudoindoxilos de mitraginina/corinanteidina como analgésicos opioides con agonismo Mu y antagonismo Delta, que no reclutan β-arrestin-2". Revista de Química Medicinal . 59 (18): 8381–8397. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00748. PMC 5344672 . PMID 27556704.
- ^ Qu Q, Huang W, Aydin D, Paggi JM, Seven AB, Wang H, et al. (abril de 2023). "Información sobre distintos perfiles de señalización del µOR activado por diversos agonistas". Biología Química de la Naturaleza . 19 (4): 423–430. doi :10.1038/s41589-022-01208-y. PMC 11098091 . PMID 36411392. S2CID 245021836.
- ^ Spetea M, Schmidhammer H (junio de 2019). "Revelación de la 7-hidroximitraginina como el metabolito activo clave de la mitraginina y la promesa de crear nuevos analgésicos". Ciencia Central ACS . 5 (6): 936–938. doi : 10.1021/acscentsci.9b00462. PMC 6598155 . PMID 31263752.
- ^ Kamble SH, León F, King TI, Berthold EC, Lopera-Londoño C, Siva Rama Raju K, et al. (diciembre de 2020). "El metabolismo de un metabolito alcaloide del kratom en el plasma humano aumenta su potencia y eficacia opioide". Farmacología y ciencia traslacional ACS . 3 (6): 1063–1068. doi :10.1021/acsptsci.0c00075. PMC 7737207 . PMID 33344889.
- ^ Chakraborty S, Uprety R, Slocum ST, Irie T, Le Rouzic V, Li X y col. (noviembre de 2021). "Metabolismo oxidativo como modulador de las acciones biológicas del Kratom". Revista de Química Medicinal . 64 (22): 16553–16572. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c01111. PMC 8673317 . PMID 34783240.
- ^ Kim J, Schneekloth JS, Sorensen EJ (septiembre de 2012). "Una síntesis química de pseudoindoxilo de 11-metoxi mitraginina que presenta la reacción de Ugi interrumpida". Ciencia Química . 3 (9): 2849–2852. doi :10.1039/C2SC20669B. PMC 3714104 . PMID 23878716.
- ^ Angyal P, Hegedüs K, Mészáros BB, Daru J, Dudás Á, Galambos AR, et al. (2023-02-02). "Síntesis y plasticidad estructural de metabolitos pseudoindoxilo de kratom". ChemRxiv . doi : 10.26434/chemrxiv-2023-62vzz-v2.
- ^ Angyal P, Hegedüs K, Mészáros BB, Daru J, Dudás Á, Galambos AR, et al. (junio de 2023). "Síntesis total y plasticidad estructural de metabolitos pseudoindoxilo del kratom". Angewandte Chemie . 62 (35): e202303700. doi : 10.1002/anie.202303700 . PMID 37332089.
