La mitraginina es un alcaloide a base de indol y el alcaloide activo más abundante en la planta del sudeste asiático Mitragyna speciosa , comúnmente conocida como kratom . [5] La concentración total de alcaloides en las hojas secas oscila entre el 0,5 y el 1,5%. En las variedades tailandesas, la mitraginina es el componente más abundante (hasta el 66% del contenido total de alcaloides), mientras que la 7-hidroximitraginina es un componente menor (hasta el 2% del contenido total de alcaloides). En las variedades de kratom de Malasia, la mitraginina está presente en concentraciones más bajas (12% del total de alcaloides). [6] Estas preparaciones se consumen por vía oral y normalmente incluyen hojas secas de kratom que se elaboran en forma de té [5] [6] o se muelen y se colocan en cápsulas. [6] El consumo de mitraginina con fines medicinales y recreativos se remonta a siglos atrás, aunque su uso inicial se limitó principalmente a países del sudeste asiático como Indonesia y Tailandia , donde la planta crece de forma autóctona. [7] Recientemente, el uso de mitraginina se ha extendido por Europa y América como droga tanto recreativa como medicinal. [8] Si bien han comenzado a surgir investigaciones sobre los efectos del kratom, las investigaciones sobre el compuesto activo mitraginina son menos comunes.
En abril de 2019 , la Administración de Medicamentos y Alimentos[actualizar] de los Estados Unidos (FDA) había declarado que no había usos clínicos aprobados para el kratom y que no había evidencia de que el kratom fuera seguro o eficaz para tratar ninguna afección. [9] Esto reiteró la conclusión de un informe anterior del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): A partir de 2023 , el kratom no había sido aprobado para ningún uso médico. [10] [11] A partir de 2018 , la FDA había señalado, en particular, que no se habían realizado ensayos clínicos para estudiar la seguridad y eficacia del kratom en el tratamiento de la adicción a los opioides. [12][actualizar][actualizar]
Los extractos de kratom que contienen mitraginina, con la variedad de alcaloides y otros productos naturales que los acompañan , se han utilizado por sus propiedades percibidas para mitigar el dolor durante al menos un siglo. [7] [8] [13] [5] En el sudeste asiático, el consumo de mitraginina procedente de preparaciones de kratom de hoja entera es común entre los trabajadores que informan que utilizan el estimulante suave y las propiedades analgésicas percibidas del kratom para aumentar la resistencia y aliviar el dolor mientras trabajan. [13] [5] En un estudio de laboratorio en un modelo de rata en 2016, los extractos de kratom que contienen alcaloides dieron evidencia de inducir efectos antinociceptivos reversibles de la naloxona en pruebas de placa caliente y movimiento de cola a un nivel comparable a la oxicodona . [14] [15]
Kratom se usa comúnmente en los Estados Unidos como autotratamiento para el dolor y la abstinencia de opioides. [16] Una revisión de 2019 de la literatura existente sugirió el potencial del kratom como terapia de sustitución para el dolor crónico. [17]
Ya en el siglo XIX, el kratom se utilizaba para el tratamiento de la adicción y la abstinencia del opio . [7] [5] A partir de 2018 [actualizar], una revisión de los aspectos de salud mental del uso de kratom mencionó el reemplazo y la abstinencia de opioides como motivaciones principales para el uso de kratom: casi el 50 % de los aproximadamente 8000 usuarios de kratom encuestados indicaron que el uso de kratom resultó en una reducción o interrupción del consumo. uso de opioides. [13] [18] Algunos modelos animales de abstinencia de opioides sugieren que la mitraginina puede suprimir y mejorar la abstinencia de otros agonistas opioides, por ejemplo, después de la administración crónica de morfina en el pez cebra . [5]
Se cree que la mitraginina y su metabolito 7-hidroximitraginina son la base de los efectos del kratom. [6] [5] El consumo de hojas secas de kratom produce diferentes respuestas dependiendo de la dosis consumida. [6] [5] [7] En dosis bajas, se informa que la planta induce un efecto estimulante leve, mientras que en dosis más grandes se informa que produce sedación y antinocicepción típica de los opioides. [6] [7] [5] Se ha descubierto que la concentración de mitraginina y otros alcaloides en el kratom varía entre "cepas" particulares de la planta, lo que indica también efectos "específicos de la cepa" del consumo. [6] Los extractos de kratom a menudo se mezclan con otros compuestos psicoactivos fácilmente obtenibles (como los que se encuentran en medicamentos para la tos de venta libre ) para potenciar los efectos de los niveles concentrados de mitraginina. [6] Los efectos de las preparaciones que contienen mitraginina de M. speciosa incluyen propiedades analgésicas, antiinflamatorias, antidepresivas y relajantes musculares; los efectos adversos incluyen un impacto negativo en la cognición; en estudios con animales se ha descubierto la posibilidad de uso indebido, incluso mediante el uso de la prueba de preferencia de lugar condicionada (CPP), que indicó un efecto de recompensa distintivo para la 7-hidroximitraginina. [14]
Debido al menos en parte a la actividad sobre los receptores opioides de la mitraginina y sus derivados, el kratom puede provocar dependencia y provocar síntomas de abstinencia cuando se suspende. Los consumidores habituales informan síntomas de abstinencia comparables a los de otros opioides tras la interrupción del kratom. [5] [19] La adicción al kratom puede provocar problemas físicos y psiquiátricos que pueden afectar la capacidad para trabajar; También ha habido informes de síntomas psicóticos en personas adictas. [5] Un estudio de 2014 que incluyó a 1118 usuarios masculinos de kratom indicó que más de la mitad de los usuarios habituales (67% del total de sujetos) experimentaron abstinencia al intentar suspender el kratom con síntomas que incluían dolor, espasmos musculares e insomnio. [13] En un estudio que siguió a 239 usuarios masculinos de kratom en Malasia que consumían entre 40 y 240 mg de mitraginina por día, el 89% indicó un intento previo de suspender el consumo de kratom, lo que resultó en síntomas de abstinencia que variaron de leves (65% de los sujetos) a moderados. /grave (35% de los sujetos). [20] En el mismo estudio, los síntomas de abstinencia variaron desde síntomas físicos como náuseas, diarrea y espasmos musculares hasta síntomas psicológicos como inquietud, ansiedad e ira, pero duraron menos de 3 días para la mayoría de los sujetos. [20] Sin embargo, los resultados de este estudio pueden verse confusos por la adición ocasional de otras sustancias en la preparación de kratom, como dextrometorfano y benzodiazepinas , que podrían contribuir a los síntomas de abstinencia. [20] En un estudio con animales, se observaron síntomas de abstinencia de mitraginina después de 14 días de inyecciones ip de mitraginina en ratones e incluyeron manifestaciones de ansiedad, castañeteo de dientes y piloerección , todos los cuales son signos característicos de la abstinencia de opioides en ratones y son comparables a los de la morfina. síntomas de abstinencia. [20]
La solubilidad de la mitraginina del kratom en agua alcalina y con pH neutro es muy baja (0,0187 mg/ml a pH 9). [21] La solubilidad de la mitraginina en agua ácida es mayor (3,5 mg/ml a pH 4); sin embargo, este alcaloide puede volverse inestable, por lo que ciertos productos, como las bebidas con pH bajo, tienen una vida útil muy corta. [21] Muchos proveedores ofrecen productos concentrados de kratom con afirmaciones de solubilidad mejorada de la mitraginina; sin embargo, esos productos a menudo están formulados con solventes como el propilenglicol, que puede hacer que los productos sean desagradables.
La mitraginina actúa sobre una variedad de receptores en el SNC , sobre todo los receptores opioides mu , delta y kappa . [23] La naturaleza de la interacción de la mitraginina con los receptores opioides aún no se ha clasificado completamente; algunos informes sugieren una actividad agonista parcial en el receptor opioide mu [7] [23] y otros sugieren una actividad agonista total . [6] Además, se sabe que la mitraginina también interactúa con los receptores opioides delta y kappa , pero estas interacciones siguen siendo ambiguas y algunos informes indican que la mitraginina es un antagonista competitivo delta y kappa [23] y otros como un agonista completo de estos receptores. [6] En cualquier caso, se informa que la mitraginina tiene una menor afinidad por los receptores delta y kappa en comparación con los receptores mu. [5] También se sabe que la mitraginina interactúa con los receptores adrenérgicos alfa-2, dopamina D 2 , adenosina , serotonina y alfa-2 , aunque la importancia de estas interacciones no se comprende completamente. [23] [6] Además, varios informes sobre la farmacología de la mitraginina indican una actividad de agonismo sesgada potencial que favorece las vías de señalización de la proteína G independientemente del reclutamiento de beta arrestina , [23] [8] [7] que originalmente se pensó que era un componente principal en la reducción de opioides. Depresión respiratoria inducida . [23] Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la baja eficacia intrínseca en el receptor opioide mu es responsable del mejor perfil de efectos secundarios de la mitraginina, a diferencia del sesgo de la proteína G. [24]
Los análisis farmacocinéticos se han realizado en gran medida en roedores vivos, así como en microsomas de roedores y humanos . [23] Debido a la heterogeneidad de los análisis y la escasez de experimentos en humanos realizados hasta ahora, el perfil farmacocinético de la mitraginina no está completo. [23] Sin embargo, los estudios farmacocinéticos iniciales en humanos han arrojado información preliminar. [7] [23] En un estudio de 10 voluntarios sanos que tomaron mitraginina administrada por vía oral a partir de preparaciones de hojas enteras, la mitraginina pareció tener una vida media mucho más larga que los agonistas opioides típicos (7 a 39 horas) y alcanzó la concentración plasmática máxima en 1 hora. de administración. [6]
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La mitraginina se metaboliza principalmente en el hígado y produce muchos metabolitos tanto durante la fase I como en la fase II. [7]
Durante la fase I del metabolismo, la mitraginina sufre hidrólisis del grupo éster metílico en C16, así como o-desmetilación de ambos grupos metoxi en las posiciones 9 y 17. [25] [5] Después de este paso, las reacciones de oxidación y reducción convierten los intermedios de aldehído en alcoholes y ácidos carboxílicos . [5] Se sabe que las enzimas metabólicas P450 facilitan el metabolismo de fase I de la mitraginina, que supuestamente tiene un efecto inhibidor sobre múltiples enzimas P450, lo que aumenta la posibilidad de interacciones farmacológicas adversas. [26] [5] [23]
Durante la fase II del metabolismo , los metabolitos de la fase I se someten a glucuronidación y sulfatación para formar múltiples conjugados de glucurónido y sulfato, que luego se excretan por la orina. [23] [5]
La toxicidad de la mitraginina en humanos es en gran medida desconocida, ya que los estudios en animales muestran diferencias significativas específicas de cada especie en la tolerancia a la mitraginina. [6] Rara vez se informa sobre la toxicidad de la mitraginina en humanos, aunque se han informado ejemplos específicos de convulsiones y toxicidad hepática en consumidores de kratom. [27] [28] Debido a la inhibición de la enzima citocromo P450, la combinación de mitraginina con otros fármacos plantea preocupación por reacciones adversas a la mitraginina. [26] [5] [6] [23] Las muertes relacionadas con la mitraginina tienden a incluir su uso en combinación con opioides y algunos supresores de la tos. [6] Los exámenes toxicológicos post mortem indican una amplia gama de concentraciones sanguíneas de mitraginina que van desde 10 μg/L hasta 4800 μg/L, lo que dificulta calcular lo que constituye una dosis tóxica en humanos. [28] Se sugiere que estas variaciones son el resultado de diferencias en los ensayos toxicológicos utilizados y de cuánto tiempo después de la muerte se realizaron los ensayos. [28]
En los Estados Unidos, el kratom y sus ingredientes activos no están incluidos en las directrices de la DEA . A pesar del estatus legal actual de la planta y sus componentes, la legalidad del kratom ha sido turbulenta en los últimos años. En agosto de 2016, la DEA emitió un informe de intención indicando que la mitraginina y la 7-hidroximitraginina se someterían a una clasificación de emergencia y se incluirían en la clasificación del programa 1 hasta nuevo aviso, lo que haría que el kratom fuera estrictamente ilegal y, por lo tanto, obstaculizaría la investigación de sus componentes activos. [29] [8] Después de este informe, la DEA enfrentó una importante oposición pública y administrativa en forma de una petición a la Casa Blanca firmada por 140.000 ciudadanos y una carta al administrador de la DEA respaldada por 51 miembros de la Cámara de Representantes que se resistían a la programación propuesta. . [29] [30] Esta oposición llevó a la DEA a retirar su informe de intenciones en octubre de 2016, lo que permitió una investigación sin trabas sobre los posibles beneficios y riesgos para la salud asociados con la mitraginina y otros alcaloides de la planta de kratom. [29] [8] [31] Kratom y sus componentes activos no están programados y se venden legalmente en tiendas y en línea en los Estados Unidos, excepto en un pequeño número de estados. [32] A partir de junio de 2019, la FDA continúa advirtiendo a los consumidores que no usen kratom , al tiempo que aboga por más investigaciones para comprender mejor el perfil de seguridad del kratom. [33]
Las inconsistencias en la dosis, la pureza y el uso concomitante de medicamentos dificultan la evaluación de los efectos de la mitraginina en humanos. Por el contrario, los estudios en animales controlan dicha variabilidad pero ofrecen información traducible limitada y relevante para los humanos. [23] Dejando a un lado las limitaciones experimentales, se ha descubierto que la mitraginina interactúa con una variedad de receptores, aunque la naturaleza y el alcance de las interacciones con los receptores aún no se han caracterizado completamente. [6] Además, la toxicidad de la mitraginina y los alcaloides asociados del kratom aún no se ha determinado completamente en humanos, ni tampoco el riesgo de sobredosis. [28] Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y la posible utilidad terapéutica. [34]