Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens, llamado así por la ketazocina
El receptor opioide κ o receptor opioide kappa , abreviado KOR o KOP por su ligando ketazocina , es un receptor acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen OPRK1 . El KOR está acoplado a la proteína G G i /G y es uno de los cuatro receptores relacionados que se unen a compuestos similares a los opioides en el cerebro y son responsables de mediar los efectos de estos compuestos. Estos efectos incluyen la alteración de la nocicepción , la conciencia , el control motor y el estado de ánimo . La desregulación de este sistema receptor se ha implicado en la adicción al alcohol y las drogas. [5] [6]
El KOR es un tipo de receptor opioide que se une al péptido opioide dinorfina como ligando endógeno primario (sustrato que se encuentra naturalmente en el cuerpo). [7] Además de la dinorfina, una variedad de alcaloides naturales , terpenos y ligandos sintéticos se unen al receptor. El KOR puede proporcionar un mecanismo natural de control de la adicción y, por lo tanto, los medicamentos que se dirigen a este receptor pueden tener potencial terapéutico en el tratamiento de la adicción [ cita necesaria ] .
Existe evidencia de que la distribución y/o función de este receptor puede diferir entre sexos. [8] [9] [10] [11]
Sobre la base de estudios de unión al receptor, se han caracterizado tres variantes del KOR denominadas κ 1 , κ 2 y κ 3 . [14] [15] Sin embargo, sólo se ha identificado un clon de ADNc , [16] por lo tanto, estos subtipos de receptores probablemente surgen de la interacción de una proteína KOR con otras proteínas asociadas a la membrana. [17]
Función
Dolor
De manera similar a los agonistas del receptor opioide μ (MOR), los agonistas de KOR son potentes analgésicos y se han empleado clínicamente en el tratamiento del dolor . Sin embargo, los agonistas de KOR también producen efectos secundarios como disforia , alucinaciones y disociación , lo que ha limitado su utilidad clínica. [18] Ejemplos de agonistas de KOR que se han utilizado médicamente como analgésicos incluyen butorfanol , nalbufina , levorfanol , levallorfano , pentazocina , fenazocina y eptazocina . Difelikefalin (CR845, FE-202845) y CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) son agonistas de KOR restringidos periféricamente que carecen de los efectos secundarios en el SNC de los agonistas de KOR de actividad central y actualmente están bajo investigación clínica como analgésicos.
Conciencia
Los agonistas de KOR de actividad central tienen efectos alucinógenos o disociativos , como lo ejemplifica la salvinorina A (el componente activo de la Salvia divinorum ). Estos efectos son generalmente indeseables en el caso de medicamentos. Se cree que los efectos alucinógenos y disfóricos de los opioides como el butorfanol , la nalbufina y la pentazocina sirven para limitar su potencial de abuso. En el caso de la salvinorina A, un agonista KOR del diterpeno neoclerodano estructuralmente nuevo , los usuarios recreativos buscan estos efectos alucinógenos, a pesar de la disforia que experimentan algunos usuarios. Otro agonista de KOR con efectos comparables es la ibogaína , que tiene posible aplicación médica en el tratamiento de adicciones. Si bien estos agonistas de KOR poseen efectos alucinógenos y disociativos, son mecanística y cualitativamente diferentes de los de los alucinógenos psicodélicos agonistas de 5HT2AR, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) o la psilocibina , y los de los antagonistas disociativos/anestésicos de NMDAR , ketamina y fenciclidina . [19]
El claustro es la región del cerebro en la que el KOR se expresa con mayor densidad. [20] [21] [22] Se ha propuesto que esta área, en función de su estructura y conectividad, tiene "un papel en la coordinación de un conjunto de funciones cerebrales diversas", y se ha dilucidado que el claustrum desempeña un papel crucial en conciencia . [21] [22] Como ejemplo, las lesiones del claustrum en humanos están asociadas con la alteración de la conciencia y la cognición, y se ha descubierto que la estimulación eléctrica del área entre la ínsula y el claustrum produce una pérdida inmediata de la conciencia en humanos junto con recuperación de la conciencia al cesar la estimulación. [22] [23] Basándose en los conocimientos anteriores, se ha propuesto que la inhibición del claustrum (así como "además de las capas profundas de la corteza, principalmente en las áreas prefrontales") mediante la activación de los KOR en estas áreas es el principal responsable de los profundos efectos alucinógenos disociativos y que alteran la conciencia de la salvinorina A y otros agonistas de KOR. [21] [22] Además, se ha afirmado que "los efectos subjetivos de S. divinorum indican que la salvia altera ciertas facetas de la conciencia mucho más que el alucinógeno en gran medida serotoninérgico [LSD]", y se ha postulado que la inhibición de un área del cerebro que aparentemente está tan fundamentalmente involucrada en la conciencia y la función cognitiva superior como el claustrum puede explicar esto. [21] Sin embargo, estas conclusiones son meramente provisionales, ya que "[los KOR] no son exclusivos del claustrum; también hay una densidad bastante alta de receptores ubicados en la corteza prefrontal, el hipocampo, el núcleo accumbens y el putamen", y "alteraciones del otras regiones del cerebro también podrían explicar los efectos que alteran la conciencia [de la salvinorina A]". [22]
Complementando lo anterior, según Addy et al.: [20]
Las teorías sugieren que el claustrum puede actuar para unir e integrar información multisensorial, o bien para codificar estímulos sensoriales como salientes o no salientes (Mathur, 2014). Una teoría sugiere que el claustrum armoniza y coordina la actividad en varias partes de la corteza, lo que lleva a la naturaleza integrada y perfecta de la experiencia consciente subjetiva (Crick y Koch, 2005; Stiefel et al., 2014). La alteración de la actividad claustral puede conducir a experiencias conscientes de información sensorial desintegrada o inusualmente ligada, tal vez incluyendo sinestesia . Tales teorías están en parte corroboradas por el hecho de que [la salvia divinorum], que funciona casi exclusivamente en el sistema KOR, puede hacer que la conciencia se desacople de la información sensorial externa, lo que lleva a experimentar otros entornos y lugares, percibiendo otros "seres" además de aquellos. realmente en la habitación, y olvidándose de uno mismo y de su cuerpo en la experiencia. [20]
Los comportamientos de tipo depresivo que siguen a una abstinencia prolongada de morfina parecen estar mediados por la regulación positiva del sistema KOR/dinorfina en el núcleo accumbens , ya que la aplicación local de un antagonista de KOR previno los comportamientos. [26] Como tal, los antagonistas de KOR podrían ser útiles para el tratamiento de los síntomas depresivos asociados con la abstinencia de opioides . [26]
La activación del KOR parece antagonizar muchos de los efectos del MOR, incluida la analgesia , la tolerancia , la euforia y la regulación de la memoria . [27] La nalorfina y el nalmefeno son antagonistas duales de MOR y agonistas de KOR que se han utilizado clínicamente como antídotos para la sobredosis de opioides , aunque el papel específico y la importancia de la activación de KOR en esta indicación, si la hay, son inciertos. Sin embargo, en cualquier caso, los agonistas de KOR no afectan notablemente el impulso respiratorio y, por lo tanto, no revierten la depresión respiratoria inducida por la activación de MOR . [28]
Los agonistas de KOR suprimen la picazón y el agonista selectivo de KOR, nalfurafina , se usa clínicamente como antipruriginoso (medicamento contra la picazón).
La eluxadolina es un agonista de KOR restringido periféricamente, así como un agonista de MOR y un antagonista de DOR que ha sido aprobado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea . La asimadolina y la feedotozina son agonistas KOR selectivos y igualmente restringidos periféricamente que también se investigaron para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y, según se informa, demostraron al menos cierta eficacia para esta indicación, pero finalmente nunca se comercializaron.
Los agonistas de KOR son conocidos por sus característicos efectos diuréticos , debido a su regulación negativa de la vasopresina , también conocida como hormona antidiurética (ADH). [29]
Zyklophin – antagonista peptídico selectivo; análogo de dinorfina A
KSC-12-192 - ligando selectivo y sesgado: agonista de la proteína G, antagonista de la β-arrestina
Agonistas naturales
Mentha spp.
El compuesto natural mentol, que se encuentra en numerosas especies de menta (incluidas la menta piperita, la menta verde y la menta acuática), es un agonista débil de KOR [ 56 ] debido a sus efectos antinociceptivos o bloqueadores del dolor en ratas. Además, las mentas pueden desensibilizar una región mediante la activación de los receptores TRPM8 (el receptor del "frío"/mentol). [57]
Utilizada para el tratamiento de la adicción en algunos países, la ibogaína se ha convertido en un ícono del manejo de la adicción entre ciertos círculos clandestinos. A pesar de su falta de propiedades adictivas, la ibogaína figura como un compuesto de la Lista I en los EE. UU. porque es una sustancia psicoactiva , por lo que se considera ilegal su posesión bajo cualquier circunstancia. La ibogaína también es un agonista de KOR [60] y esta propiedad puede contribuir a la eficacia antiadictiva del fármaco. [61]
Mitragyna speciosa
Papel en el tratamiento de la drogadicción.
Los agonistas de KOR han sido investigados por su potencial terapéutico en el tratamiento de la adicción [62] y la evidencia apunta a que la dinorfina , el agonista de KOR endógeno, es el mecanismo natural de control de la adicción del cuerpo. [63] El estrés/abuso infantil es un predictor bien conocido del abuso de drogas y se refleja en alteraciones de los sistemas MOR y KOR. [64] En modelos experimentales de "adicción" también se ha demostrado que el KOR influye en la recaída inducida por el estrés en el comportamiento de búsqueda de drogas. Para el individuo drogodependiente, el riesgo de recaída es un obstáculo importante para dejar de consumir drogas. Informes recientes demostraron que los KOR son necesarios para el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por el estrés. [65] [66]
Un área del cerebro más fuertemente asociada con la adicción es el núcleo accumbens (NAcc) y el cuerpo estriado , mientras que otras estructuras que se proyectan hacia y desde el NAcc también desempeñan un papel fundamental. Aunque ocurren muchos otros cambios, la adicción a menudo se caracteriza por la reducción de los receptores de dopamina D 2 en la NAcc. [67] Además de la baja unión de NAcc D 2 , [68] [69] también se sabe que la cocaína produce una variedad de cambios en el cerebro de los primates, como aumentos del ARNm de prodinorfina en el putamen caudado (estriado) y disminuciones del mismo en el hipotálamo mientras que la administración de un agonista de KOR produjo un efecto contrario provocando un aumento de los receptores D 2 en la NAcc. [70]
Además, si bien las víctimas de sobredosis de cocaína mostraron un gran aumento en los KOR (duplicados) en la NAcc, [71] la administración de agonistas de KOR ha demostrado ser eficaz para disminuir la búsqueda y la autoadministración de cocaína. [72] Además, mientras que el abuso de cocaína se asocia con una menor respuesta de prolactina, [73] la activación de KOR provoca una liberación de prolactina , [74] una hormona conocida por su importante papel en el aprendizaje, la plasticidad neuronal y la mielinización. [75]
También se ha informado que el sistema KOR es fundamental para la búsqueda de drogas inducida por el estrés. En modelos animales, se ha demostrado que el estrés potencia el comportamiento de recompensa de la cocaína de una manera kappa dependiente de los opioides. [76] [77] Estos efectos probablemente sean causados por el ansia de drogas inducida por el estrés que requiere la activación del sistema KOR. Aunque parezca paradójico, es bien sabido que el consumo de drogas produce un cambio de la homeostasis a la alostasis . Se ha sugerido que la disforia inducida por la abstinencia o la disforia inducida por el estrés pueden actuar como una fuerza impulsora por la cual el individuo busca alivio mediante el consumo de drogas. [78] Las propiedades gratificantes de la droga se alteran y está claro que la activación de KOR después del estrés modula la valencia de la droga para aumentar sus propiedades gratificantes y provocar la potenciación del comportamiento de recompensa o el restablecimiento de la búsqueda de droga. La activación de los KOR inducida por el estrés probablemente se deba a múltiples mecanismos de señalización. Los efectos del agonismo de KOR en los sistemas de dopamina están bien documentados, y trabajos recientes también implican a la cascada de proteína quinasa activada por mitógenos y a pCREB en comportamientos dependientes de KOR. [40] [79]
Mientras que las drogas de abuso predominantes examinadas han sido la cocaína (44%), el etanol (35%) y los opioides (24%). [80] Como se trata de diferentes clases de drogas de abuso que actúan a través de diferentes receptores (aumentando la dopamina directa e indirectamente, respectivamente), aunque en los mismos sistemas producen respuestas funcionalmente diferentes. Conceptualmente, entonces, la activación farmacológica de KOR puede tener efectos marcados en cualquiera de los trastornos psiquiátricos (depresión, trastorno bipolar, ansiedad, etc.), así como en diversos trastornos neurológicos (es decir, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington). [6] [81] Las diferencias genéticas en la expresión del receptor de dinorfina no sólo son un marcador de dependencia del alcohol , sino que una dosis única de un antagonista de KOR aumentó notablemente el consumo de alcohol en animales de laboratorio. [82] Existen numerosos estudios que reflejan una reducción en la autoadministración de alcohol, [83] y también se ha demostrado que la dependencia de heroína se trata eficazmente con agonismo KOR al reducir los efectos gratificantes inmediatos [84] y al provocar el efecto curativo. de regulación positiva (aumento de producción) de MOR [85] que han sido regulados negativamente durante el abuso de opioides.
Las propiedades antigratificantes de los agonistas de KOR están mediadas por efectos tanto a corto como a largo plazo. El efecto inmediato del agonismo KOR conduce a una reducción de la liberación de dopamina en la NAcc durante la autoadministración de cocaína [86] y, a largo plazo, regula positivamente los receptores que han sido regulados negativamente durante el abuso de sustancias, como el MOR y el D 2. receptor. Estos receptores modulan la liberación de otros neuroquímicos como la serotonina en el caso de los agonistas MOR y la acetilcolina en el caso del D 2 . Estos cambios pueden explicar la remisión física y psicológica de la patología de la adicción. Los efectos más prolongados del agonismo de KOR (30 minutos o más) se han relacionado con la potenciación inducida por el estrés dependiente de KOR y el restablecimiento de la búsqueda de drogas. Se plantea la hipótesis de que estos comportamientos están mediados por la modulación de dopamina , serotonina o norepinefrina dependiente de KOR y/o mediante la activación de vías de transducción de señales posteriores.
Es de destacar que, si bien la activación de KOR bloquea muchas de las respuestas conductuales y neuroquímicas provocadas por las drogas de abuso, como se indicó anteriormente. Estos resultados son indicativos de que los estados afectivos negativos inducidos por KOR contrarrestan los efectos gratificantes de las drogas de abuso. Implicando el sistema KOR/dinorfina como un sistema anti-recompensa, respaldado por el papel de la señalización KOR y el estrés, mediando tanto la potenciación de la recompensa de las drogas inducida por el estrés como el restablecimiento del comportamiento de búsqueda inducido por el estrés. [6] [81] Esto, a su vez, aborda lo que se consideró paradójico anteriormente. Es decir, más bien, la señalización de KOR se activa/regula positivamente por el estrés, las drogas de abuso y la administración de agonistas, lo que resulta en un estado afectivo negativo. Como tal, la adicción a las drogas se mantiene evitando estados afectivos negativos que se manifiestan en estrés, ansia y abstinencia de drogas. [87] De acuerdo con los estados afectivos negativos inducidos por KOR y su papel en la adicción a las drogas, los antagonistas de KOR son eficaces para bloquear el afecto negativo inducido por la abstinencia de drogas y para disminuir la ingesta intensificada de drogas en ensayos preclínicos que involucran un acceso extendido a las drogas. [6] [81] [80] Clínicamente ha habido pocos avances para evaluar los efectos de los antagonistas de KOR debido a los efectos adversos y los perfiles farmacológicos indeseables para las pruebas clínicas (es decir, vida media larga, biodisponibilidad deficiente). Más recientemente, un antagonista selectivo de KOR de alta afinidad, LY2456302 , fue bien tolerado en pacientes con CUD. [88] Mostrando viabilidad, un ensayo posterior de prueba de mecanismo evaluó el potencial de JNJ-67953964 (anteriormente LY2456302) para tratar la anhedonia en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con anhedonia y un trastorno del estado de ánimo o de ansiedad. [89] El antagonista de KOR aumentó significativamente la activación del cuerpo estriado ventral de la resonancia magnética funcional durante la anticipación de la recompensa, mientras que se acompaña de efectos terapéuticos en las medidas clínicas de anhedonia, lo que refuerza aún más la promesa del antagonismo de KOR y la evaluación continua del impacto clínico. [89] Además, un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con trastorno por consumo de cocaína (CUD) que utilizaba un radioligando agonista selectivo de KOR [ 11 C]GR103545 mostró que los individuos con CUD con mayor disponibilidad de KOR eran más propensos a una recaída inducida por el estrés. [90] Una exploración PET posterior después de un atracón de cocaína de tres días mostró una disminución en la disponibilidad de KOR, interpretada como un aumento de la dinorfina endógena que compite con el radioligando en los sitios de unión de KOR. [90]En conjunto, estos hallazgos respaldan el estado de afecto negativo e implican aún más al sistema KOR/dinorfina clínica y terapéuticamente relevante en humanos con CUD. En conjunto, en la adicción a las drogas el sistema KOR/dinorfina está implicado como un mecanismo homeostático para contrarrestar los efectos agudos de las drogas de abuso. El uso crónico de drogas y el estrés regulan positivamente el sistema, lo que a su vez conduce a un estado desregulado que induce estados afectivos negativos y reactividad al estrés. [81]
Los modelos tradicionales de la función de KOR en la adicción a las drogas han postulado que la señalización de KOR está asociada con la disforia y la aversión, que se cree que subyacen a la exacerbación de la adicción inducida por el estrés. Sin embargo, investigaciones recientes en modelos animales han propuesto modelos alternativos, lo que sugiere que las respuestas mediadas por KOR pueden no actuar directamente sobre los sistemas de valencia negativa, sino modular procesos relacionados, como el procesamiento de novedades. [91] [92] Los estudios en humanos llegan a conclusiones similares de que los KOR pueden modular varios aspectos del procesamiento de recompensas de una manera independiente de la valencia hedónica que tradicionalmente se les atribuye. [93] [94] Esto amplía la comprensión potencial de los KOR en la adicción más allá de un marco unidimensional, implicando su papel en comportamientos complejos y enfoques de tratamiento que no se alinean estrictamente con el estrés o la aversión. Estas perspectivas emergentes pueden informar el desarrollo de nuevas farmacoterapias dirigidas a los KOR para el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias, ya que resaltan el papel multifacético del receptor en la adicción.
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enlaces externos
"Receptores de opioides: κ". Base de datos IUPHAR de receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 23 de febrero de 2014 . Consultado el 23 de julio de 2007 .
